犬尿氨酸通路在神经退行性疾病中的研究进展

王丽莎，刘新民，冯 利，曹芳瑞，陶 雪，常 琪

（中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所，北京 100193）

犬尿氨酸通路在神经退行性疾病中的研究进展

王丽莎，刘新民，冯 利，曹芳瑞，陶 雪，常 琪

（中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所，北京 100193）

犬尿氨酸通路是色氨酸代谢的主要途径，与亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森氏症等神经退行性疾病的发生、发展有着密切联系。本文主要综述了犬尿氨酸通路代谢产物的神经生物学活性及其与相关神经退行性疾病的关系，为研究和治疗神经退行性疾病提供新的思路和方法。

犬尿氨酸通路；神经退行性疾病；神经生物学活性

色氨酸（tryptophan，TRP）是哺乳动物体内维持细胞活化和增殖所必需的氨基酸，主要通过犬尿氨酸（kynurenine，KYN）和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）两条途径代谢。哺乳动物体内超过95％的TRP是通过犬尿氨酸通路（kynurenine pathway，KP）代谢的。最初人们认为KP的生理作用仅限于其最终代谢产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶（NAD+）的多种生物学过程。自20世纪70年代以来，许多研究证明KP代谢产物在中枢神经系统（CNS）中发挥着重要作用：影响大脑神经传递系统功能，发挥神经保护和神经毒性作用。现已在亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森氏症等多种神经退行性疾病中发现KP代谢产物和相关酶的水平有明显变化。

本文综述了KP的构成及其代谢产物的神经生物学作用，重点介绍了KP与亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森氏症等神经退行性疾病的联系，为KP作为防治神经退行性疾病的治疗靶点提供重要参考。

犬尿氨酸代谢通路

哺乳动物体内TRP主要通过KP代谢（图1）。首先，TRP在吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）或色氨酸-2，3-双加氧酶（TDO）的催化下生成N-甲酰犬尿氨酸，进而在犬尿氨酸甲酰胺酶催化下生成犬尿氨酸（kynurenine，KYN）。然后，KYN沿三种途径分别在犬尿氨酸氨基转移酶（KATs）、犬尿氨酸酶（KYNU）和犬尿氨酸-3-单加氧酶（KMO）的催化下生成犬尿喹啉酸（kynurenic acid，KYNA）、邻氨基苯甲酸（anthranilic acid，AA）和3-羟基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3-HK）。脑内存在相对大量的3-羟基邻氨基苯甲酸-3，4-双加氧酶（3-HAO），可氧化3-HANA生成不稳定的半醛类中间产物，后者立刻经过非酶催化生成喹啉酸（quinolinic acid，QUIN）。QUIN在喹啉酸磷酸核糖转移酶催化下生成KP的最终代谢产物NAD+。

KP代谢产物的神经生物学作用

KYN

KYN是芳香烃受体（AHR）的内源性激动剂，与AHR结合后，引起一系列靶基因表达，促进调节性T细胞的生成［1］，并抑制抗原呈递细胞DCs的成熟，进而抑制免疫反应［2］，改善神经损伤。

KYNA

图1 犬尿氨酸代谢通路Fig.1 The kynurenine pathway

在mM水平的高浓度下，KYNA是非选择性竞争性离子型谷氨酸受体的拮抗剂，与N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDARs）的甘氨酸结合位点有很强的亲和力［3］，并且可以拮抗另外两种离子型谷氨酸受体：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（AMPARs）和红藻氨酸受体（KARs），从而阻断兴奋性神经传递。通过抑制NMDARs，KYNA能够阻断兴奋性氨基酸的毒性，避免其损伤脑组织，从而保护神经系统。然而在低浓度下，KYNA是非竞争性α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChRs）的拮抗剂［4］。研究发现人体大脑内新皮质和大鼠纹状体内的谷氨酸轴突末梢表达α7nAChRs，促进谷氨酸释放，KYNA通过拮抗α7nAChRs抑制突触前谷氨酸释放［5］，这是KYNA的另一种抗谷氨酸机制，它进一步增强了KYNA对于NMDAR介导的兴奋性氨基酸毒性的抑制作用。α7nAChRs是KYNA在生理浓度水平的作用靶点［4］，因此抑制α7nAChRs成为脑内内源性KYNA最重要的作用机制。研究表明抑制KYNA的合成会导致乙酰胆碱、谷氨酸和多巴胺三种神经递质水平上升，因此，KYNA与胆碱能、谷氨酸能和多巴胺能神经传递系统相关的多种行为有密切联系。此外，KYNA也是鸟苷酸结合蛋白孤儿受体35和AHR的激动剂［6-7］；还可作为潜在的内源性抗氧化剂［8］；并通过调节免疫应答反应发挥抗炎作用［7］。

QUIN

研究发现，QUIN可选择性激活NMDARs［9］，产生神经兴奋性毒性，并且纹状体内注射QUIN会导致注射部位附近产生轴突匮乏性神经病变［10］。NMDARs拮抗剂MK-801可完全终止QUIN诱导的脂质过氧化，这一发现证明了活化NMDARs是QUIN神经毒性的主要作用机制［11］。此外，QUIN的复杂神经毒性作用还可以归因于其它一些机制，包括：促进突触谷氨酸释放，抑制星形胶质细胞谷氨酸摄取，活性氧中间体生成，内源性抗氧化剂消耗，线粒体功能障碍和脂质分子过氧化［12］。QUIN还具有免疫调节作用。在兴奋性毒性浓度下，QUIN作用于人原代星形胶质细胞，促进IL-1β的表达，抑止谷氨酰胺合成酶的活性，引起星形胶质细胞增生［13］。

3-HK和3-HANA

3-HK和3-HANA具有神经毒性，可诱导羟自由基和过氧化氢等自由基的形成［14］，提高氧化应激水平，通过凋亡机制引起神经元死亡［15］。当3-HK与自由基清除剂一起应用时，可阻断其毒性损伤效应［16］。并且，3-HK和3-HANA产生自由基的作用与他们的抗氧化作用以及黄尿酸清除过氧化自由基的作用相平衡［17］。与其他氧化还原活性化合物一样，3-HK和3-HANA根据所在部位的氧化还原环境的不同，分别表现出促氧化或抗氧化活性，从而调节组织的氧化还原状态。体外实验表明，3-HK的毒性依赖于它的细胞摄取过程［15］，并且可能产生于细胞内部。皮层和纹状体比小脑更容易受到3-HK的毒性损害，这可能是因为在这些部位的神经元中3-HK的转运活动存在差异，表明3-HK的毒性作用具有脑区域选择性［15］。此外，3-HK和QUIN的神经兴奋性毒性具有协同作用，当二者同时注射入纹状体时可引起大量神经元损伤，而在等同剂量下单独应用时却不引起或只引起轻微的神经退行性变化［18］。

KP在神经退行性疾病中的作用

亨廷顿病（huntington’s disease，HD）

HD是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，由亨廷顿基因突变所致，以纹状体和大脑皮层中神经元选择性死亡为主要特征。NMDARs介导的神经兴奋性毒性是HD神经退行性病变的重要机制之一。目前已证实有多种KP代谢产物水平在HD患者中发生变化，并且越来越多的研究为KP代谢紊乱和HD病理生理的关系提供直接支持。

一方面，HD患者早期阶段纹状体和皮质中QUIN水平显著增加［19］，小胶质细胞激活［20］，产生兴奋性毒性神经元损伤。值得注意的是，在HD大脑中3-HK伴随QUIN水平同步升高［19］，这两种具有协同致病能力的KP代谢产物在HD早期阶段发挥重要作用。在转基因HD小鼠脑中也存在类似的变化［21］。早期研究证明，HD患者的纹状体中3-HAO的活性明显增加；近期研究证明，JM6抑制HD R6/2模型小鼠的KMO活性，能够延长动物寿命，保护神经元和突触，并抑制小胶质细胞活化［22］。另一方面，HD患者的皮质、纹状体和脑脊液（CSF）中，KYNA的水平显著降低［23-24］，这加重了QUIN神经毒性的易感性［25］，加剧了HD病理改变。与此同时，催化KYNA生成的KATs的活性受到抑制［26］。另有研究发现，在HD患者血液中和模型小鼠脑中KYN/TRP比值均显著增加［27-28］。并且，血液中KYN的浓度与亨廷顿基因中DNA密码子（CAG）过度重复显著相关，为KP代谢产物在HD中的作用提供强有力的支持［29］。

基于KP与HD的密切联系，KP为HD的治疗提供了新的治疗方法，通过逆转KP毒性代谢产物的生成，提高KYNA水平，可以起到神经保护作用，抵抗HD中的兴奋性毒性。KMO抑制剂和KYNA衍生物对于HD模型的退行性神经损伤均有保护作用［30-31］。然而，在提高脑内KYNA（一种NMDARs拮抗剂）水平时，应当注意其带来的负面作用。NMDARs在CNS中普遍存在，当突触NMDARs被阻断时，cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和脑源性神经营养因子（BDNF）介导途径的保护作用就会受到抑制，最终发生神经损伤［32］。相反，当采用低剂量选择性作用于突触外NMDARs的抑制剂时，则可以起到保护作用［33］。新型犬尿喹啉酸酰胺类化合物对HD模型N17182Q转基因小鼠有保护作用［34］。该类化合物选择性抑制主要存在于突触外区域含有NR2B亚基的NMDARs，因此具有较好的疗效［35］。

阿尔茨海默病（alzheimer’s disease，AD）

陆游乾道九年六月二十一日在成都所作的《东楼集序》云：“余少读地志，至蜀、汉、巴僰，辄怅然有游历山川、揽观风俗之志，私窃自怪，以为异时或至其地以偿素心，未可知也。”①因此，八年的梁益地区生活②，可算是冥冥之中上天有意一偿陆游“素心”的安排。八年之中，陆游在梁益地区写了大量诗文词，而离开梁益之后的三十余年间，追忆梁益地区又成为陆游写作的一个重要主题。这些作品向当时以及后人讲述着南宋时期西部地区的山川风俗、历史文化，至今让生活与游历这一地区的人们仍能感受到穿越八百多年时空而依然鲜活的浓厚的历史人文气息。

AD是发生在老年期的一种神经系统慢性渐进性退行性疾病，以细胞外淀粉样蛋白斑块、细胞内神经纤维缠结和营养不良性神经突起为主要病理特征。炎症反应是AD重要病理机制之一，虽然尚不清楚炎症反应是如何引发AD的，但已发现KP在AD中起重要作用。许多炎性因子激活KP，产生与AD发病机制密切相关的代谢产物［36］。

促炎细胞因子IFN-γ诱导淀粉样蛋白斑块周围的小胶质细胞过度表达IDO，使其活性增加［37］。另有研究发现，AD患者和模型小鼠脑中TDO和IDO的表达水平均有所提高，但只有TDO的变化具有统计学差异［38］。并且，AD患者血液中KYN/TRP比值增加［39］。此外，在AD患者大脑和血清中，3-HK水平升高［40-41］。3-HK和3-HANA介导氧化应激，损伤神经组织，并可能通过随后的β淀粉样蛋白积聚、神经胶质激活和KP上调等机制进一步加剧神经退行性病变［42］。而且，3-HK和3-HANA均能显著抑制线粒体呼吸链酶复合物I和II的活性，3-HK和AA还分别能抑制复合物IV和I-III的活性，这些均可导致AD的能量损失［43］。

淀粉样前体蛋白的裂解产物淀粉样肽Aβ-1-42可诱导IDO的表达，导致巨噬细胞和小胶质细胞中QUIN的生成增加［44］。QUIN在神经胶质细胞中的免疫反应与淀粉样蛋白斑块几乎一样强烈，并标记神经纤维缠结，表明QUIN诱导的兴奋性毒性或氧化应激可能参与了AD的致病过程［45］。还有研究表明，在人原代培养的神经元中给予QUIN，可诱导参与tau蛋白磷酸化的基因的表达。并且，QUIN与超磷酸化tau蛋白共定位，抑制磷酸酶介导的去磷酸化过程，使tau蛋白在AD皮层神经元中超磷酸化［46］。QUIN毒性的另一主要原因是脂质过氧化，这也是AD的标志物之一。因此，QUIN可能是AD神经损伤病理机制中的关键因素。

在AD患者脑内尤其是纹状体中，KYNA水平上升［47］，增加其阻断谷氨酸和胆碱能受体的能力，促进认知功能障碍。但在AD患者CSF和血浆中，KYNA浓度显著下降，而KAT活性基本保持不变［48-49］。最近的研究发现，AD患者和正常人相比，CSF中KYNA水平没有统计学差异［50］。因此，这有待于进一步深入研究。

上述研究结果表明，KP可以为AD提供一种很有前途的治疗方法。KMO抑制剂不仅提高脑内KYNA水平，也会导致转基因AD模型小鼠中谷氨酸水平降低，并改善空间学习记忆能力，减少大脑突触损失和焦虑行为［22］。此外，黄连碱能够抑制AD模型小鼠IDO的活性及胶质细胞的活化，从而阻断神经元丢失，减少淀粉样蛋白斑块生成，改善认知功能损伤，为治疗AD提供一种新的思路［51］。

帕金森氏症（parkinson’s disease，PD）

在PD患者CSF中，TRP水平下降，KYN/TRP比值增加，3-HK水平上升［53-55］；而其血浆中KYNA水平下降，KAT I和KAT II活性降低［56］。在PD动物模型中也发现类似的KP变化。经过1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶或6-羟基多巴胺处理后，黑质中的KATI表达水平下降［57-58］，这为PD中KYNA水平下降提供了实验依据。而KYNA能够对抗1-甲基-4-苯基吡啶在大鼠纹状体多巴胺能神经末梢的神经毒性，这种神经保护作用主要是通过AMPA-kainate亚型所介导的，而非NMDARs［59］。

目前还没有治疗PD有效的方法。临床上常用的左旋多巴和多巴胺能激动剂替代纹状体内的多巴胺，仅能缓解PD症状，不能减慢神经退行性病变进程。并且，长期使用该类药物会导致严重的副作用。在PD和左旋多巴引起的副作用中，多巴胺和谷氨酸之间的平衡状态被打破，导致皮质纹状体谷氨酸功能上调。KMO抑制剂Ro 61-8048能够提高KYNA水平，增强其对于NMDARs的拮抗作用，降低兴奋性毒性，与左旋多巴联合使用，可以产生适度疗效，缓解左旋多巴引起的副作用，为治疗PD提供了新的方案和思路［60］。

总结

综上所述：内源性KP代谢产物在多种神经退行性疾病中发生改变而偏离生理稳态。因此，维持KP代谢产物的正常水平在脑部功能方面极为重要。预防或纠正KP的异常改变可以减缓神经退行性疾病的病理进程。靶向于KP的新治疗方式已引起人们的广泛关注，KYNA类似物、前体药物和KP代谢酶抑制剂等新化合物有望被用于治疗神经退行性疾病。

然而，神经退行性疾病非常复杂，目前尚不清楚KP作用于此类疾病的准确机制。并且，许多实验都是在动物身上进行的，针对人体的临床实验仍需进一步的研究确认。另外，早期研究是在较高的非生理浓度下进行的，KYNA和QUIN基本上是充当探针药物来检测谷氨酸受体的后续改变，这并不能充分说明内源性KP代谢产物在动物体内的生物学作用。基因突变小鼠和酶抑制剂的应用有助于改善上述问题［61-62］。基于病理状态下KP的复杂变化过程，需要在多种脑细胞模型和各种疾病模型中进行全面评估KP功能，才能从根本上找到大脑由生理向病理转变的真正原因。

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Research progress in the kynurenine pathway related with neurodegenerative diseases

WANG Li-sha，LIU Xin-min，FENG Li，CAO Fang-rui，TAO Xue，CHANG Qi
（Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College，Beijing 100193，China）

The kynurenine pathway，a major route of tryptophan metabolism，is involved in the occurrence and development of some neurodegenerative diseases，such as Huntington’s disease，Alzhermier’s disease and Parkinson’s disease.This article is focused on the literature review on the neurobiological properties of kynurenine pathway metabolites and theircrucialrole in related neurodegenerative diseases，for providing novel therapeutic interventions to neurodegenerative diseases.

Kynurenine pathway；Neurodegenerative diseases；Neurobiological properties

R-332

A

1671-7856（2015）11-0069-07

10.3969.j.issn.1671-7856.2015.11.015

科技部对欧盟科技合作专项（1108）；新疆科技厅资助项目（20146021和201491174）。

王丽莎（1990-），女，硕士，主要从事药物吸收代谢研究；E-mail：gawlsv@163.com。

常琪，博士生导师，主要从事药物吸收代谢研究；E-mail：qchang@implad.ac.cn。

﹞2015-10-21