CNG通道的研究进展

瞿祥薇 侯保华 李臣鸿

摘 要 CNG通道，即环核苷酸门控离子通道，由A、B两个亚型组成。cAMP和cGMP可以直接与之结合，活化开启离子通道并调控Ca2+的跨膜运动。近年来，关于CNG通道在神经系统中分布及功能的研究进展神速，针对不同亚型对CNG通道相关疾病的研究成为了一个热点。本文从结构、分布、特性及功能四个方面综述了CNG通道的研究进展。

关键词 CNG通道 环核苷酸 通道疾病

中图分类号：Q342文献标识码：A   DOI：10.16400/j.cnki.kjdks.2015.04.071

Research Progress of CNG Channels

QU Xiangwei， HOU Baohua， LI Chenhong

（College of Biomedical Engineering， South-centra University for Nationalities， Wuhan， Hubei 430074）

Abstract CNG channels， namely cyclic nucleotide-gated ion channels， by A， B two subtypes. cAMP and cGMP can directly bind to， activate ion channels open and Ca2 + regulation of transmembrane movement. In recent years， CNG channel distribution and function of the rapid progress in the study of the nervous system for the study of different subtypes of CNG channel-related diseases has become a hot spot. From the structure， distribution， characteristics and functions of the four aspects of the research reviewed progress CNG channel.

Key words CNG channel; cyclic nucleotides; channel disease

CNG通道最早是在1985年在杆状细胞光感受器上被发现的，环核苷酸通过直接与之结合而起作用，这种方式最初受到了科学界的质疑。从那以后，一系列电生理学及分子药理学的证据证明了cGMP可以直接与之结合并调控通道的开放。CNG通道在视杆细胞、视锥细胞和嗅觉受体神经元上表达，cAMP和cGMP通过与细胞膜上的CNG通道结合可以活化开启离子通道，调控Ca2+的跨膜运动。CNG通道是视觉和嗅觉系统中生理学和病理学研究的重点，因此，许多研究将目光投向了CNG通道。

1 结构

CNG通道属于电压门控离子通道超家族成员之一，表现出与电压门控钾离子通道较高的同源性，同时它也可以被定义为配体门控离子通道。①它具有6个跨膜转运蛋白（S1～S6），C端有与cAMP/cGMP结合的CNBD区域，在S5与S6之间有一个20～30个氨基酸的孔状结构，如图1所示。CNG通道被由A、B两个亚型组成，在哺乳动物中，A亚型又分为四个不同的亚单元（CNGA1～4），B亚型又分为CNGB1和CNGB3两个亚单元。

2 分布

CNG通道在视觉和嗅觉系统中大量分布，近年来，许多研究报道了CNG通道在整个脑部都有着异常广泛地分布，尤其是CNGA1和CNGA2两个亚型。②在嗅球中，主要分布着CNGA2，CNGA3，CNGA4三个亚型;在皮层区域，CNGA1，CNGA2和CNGA3大量分布;在杏仁核，只发现有CNGA3的存在;下丘脑神经元中CNGA1，CNGA2，CNGA4的表达量较高;海马中大量分布着CNGA1，CNGA2，CNGA3，CNGA4四个亚型;而在小脑中，不仅有CNGA1和CNGA2的分布，还被发现有CNGB1亚型的存在。然而，CNG通道不仅在神经元细胞中有表达，在后续研究中发现啮齿类动物的星形胶质细胞中存在CNGA2亚型。③

3 生物物理特性

CNG通道作为非选择性离子通道，其电压与电流呈线性关系且反转电位趋近于零。激活CNG通道需要两步：配体结合和通道门控。不同于其他配体门控通道，CNG通道不会随着延长环核苷酸的暴露时间的而产生通道脱敏或失活的效应。有研究表明，延长抑制基质金属蛋白酶（MMP）的暴露时间，会影响MMP诱导的通道门控效应，作用于CNGA亚型的一个糖基化核心位点，而CNGA糖基化可以MMP依赖性的蛋白水解作用，使得CNG通道从开放状态变为关闭状态。④

4 功能

4.1 突触可塑性

有研究通过对小鼠进行CNGA2基因敲除来检测嗅球内的结构可塑性。结果表明，CNGA2敲除后，小鼠的外周输入缺失，导致突出苏和桥蛋白在嗅球外网状层和颗粒细胞层中的表达水平降低。进一步通过活体质粒电转标记嗅球颗粒细胞后发现，CNGA2基因敲除小鼠的颗粒细胞外网状层中的远端树突棘密度明显降低，而颗粒细胞层中的近端树突棘密度没有明显变化。结果表明颗粒细胞上的树-树突触具有对外周活动依赖的结构可塑性，而轴-树突触则无。⑤

4.2 通道相关疾病

CNG通道在视觉和嗅觉系统中广泛分布，而CNG通道的功能障碍很可能导致视觉和嗅觉相关的疾病的产生。如CNGA1和CNGB1亚型发生突变，会导致色索性视网膜炎;⑥CNGA3和CNGB3突变会导致全色盲。另有研究表明，CNGA3在炎性疼痛过程中能抑制痛觉过敏现象，基于以下实验证据：（1）实时定量PCR检测到小鼠腰段脊髓中含CNGA2，CNGA3和三个调节亚型——CNGA4，CNGB1和CNGB3。（2）小鼠足底注射酵母聚糖引起炎症反应后，脊髓中CNGA3的mRNA水平显著增加。（3）原位杂交实验和免疫组织化学实验的结果均反映出CNGA3在脊髓背角处有高表达。这些实验结果都证实了CNG通道不仅与视觉及嗅觉疾病相关，在疼痛中也起着重要作用。

5 小结与展望

CNG通道在啮齿类动物的脑部分布情况在分子水平上研究地较为广泛，但是关于CNG通道不同亚型在具体区域的分布所反映出的功能与作用的研究目前还不够深入。在药理学研究领域，日前就有研究从澳大利亚眼镜蛇科的棕伊澳蛇和澳大利亚南部红腹伊澳蛇的毒腺中分离出CNG通道蛋白阻断剂Pseudechetoxin（PsTx）和Pseudecin（Pdc），电生理实验结果证实，PsTx和Pdc均能阻断视网膜光感受器和嗅觉神经元的感觉传导。⑦相信寻找高选择性和交叉反应低的CNG通道特异性阻断剂将会是日后研究的重点。

总之，深入研究和了解CNG通道在神经系统中的分布及作用将会成为解开CNG通道之谜的重要途径。寻找针对CNG通道不同亚型的特异性阻断剂也将成为日后治疗和解决视觉、嗅觉等CNG通道相关疾病的研究方向。

注释

① Zhengchao Wang YJ， Lizhi Lu， Ruihua Huang， Qingchao Hou， Fangxiong Shi. Molecular Mechanisms of Cyclic Nucleotide-Gated Ion Channel Gating. Journal of Genetics and Genomics 2007.34（6）：477-85.

② Podda MV， Grassi C. New perspectives in cyclic nucleotide-mediated functions in the CNS： the emerging role of cyclic nucleotide-gated （CNG） channels. Pflugers Archiv ： European journal of physiology 2014.466（7）：1241-57.

③ Podda MV， Leone L， Piacentini R， Cocco S， Mezzogori D， D'Ascenzo M， et al. Expression of olfactory-type cyclic nucleotide-gated channels in rat cortical astrocytes. Glia 2012.60（9）：1391-405.

④ Meighan SE， Meighan PC， Rich ED， Brown RL， Varnum MD. Cyclic nucleotide-gated channel subunit glycosylation regulates matrix metalloproteinase-dependent changes in channel gating. Biochemistry 2013.52（46）：8352-62.

⑤ 饶小平，许智祥， 王 莉，徐富强.外周输入依赖的嗅球颗粒细胞的突触结构可塑性.生物化学与生物物理进展，2014.41（2）：163-171.

⑥ Arcangeletti M， Marchesi A， Mazzolini M， Torre V. Multiple mechanisms underlying rectification in retinal cyclic nucleotide-gated （CNGA1） channels. Physiological Reports 2013; 1 （6）： n/a-n/a.

⑦ 刘宇，肖蓉，杨东辉，刘欣，李庆伟.富含半胱氨酸分泌蛋白生物学功能的研究进展.中国细胞生物学学报，2013.35（3）：367–73.