广泛切除术联合术中125I粒子植入治疗肢体软组织肉瘤的临床疗效分析

牛宁奎 施建党 丁惠强 王学伟 杨宗强 师志云 王自立

·临床研究论著·

广泛切除术联合术中125I粒子植入治疗肢体软组织肉瘤的临床疗效分析

牛宁奎 施建党 丁惠强 王学伟 杨宗强 师志云 王自立

目的 探讨广泛切除术联合术中125I粒子植入治疗肢体软组织肉瘤的临床疗效。方法 回顾性分析2010年5月至2012年8月采用广泛切除术治疗的肢体软组织肉瘤患者40例，均采用广泛切除术，根据治疗方式不同将患者分为：术中仅行125I粒子植入的患者20例(粒子组)，术后仅行体外放疗的患者20例(放疗组)。比较两组肿瘤治愈率、复发率；患者对术中125I粒子植入与术后放疗的依从性和满意程度；术后并发症。结果 全部病例获得随访，随访时间为2.5～5.0年，平均3.5年。粒子组中19例肿瘤治愈，1例术后复发；19例患者对该治疗方法满意。放疗组中16例肿瘤治愈，4例术后复发；12例对术后放疗的治疗方法满意。两组肿瘤治愈率、复发率差异均无统计学意义(均P>0.05)，但粒子组的依从性、满意度明显高于放疗组，差异均有统计学意义。两组皮肤纤维化、水肿出现比率差异有统计学意义，而其他并发症差异无统计学意义。结论 广泛切除术联合术中125I粒子植入治疗肢体软组织肉瘤疗效显著，安全性高，并发症少，且患者易于接受。

外科手术；碘放射性同位素；软组织肿瘤；疗效比较研究；放化疗，辅助

软组织肉瘤(soft tissuesarcoma，STS)是间叶组织来源的恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，可发生于任何年龄段及全身各部位，以四肢多见(占60%)，病死率占所有癌症相关病死率的2%，5年生存率为50%～60%。但易于侵犯周围正常组织，术后有较高的复发率和转移率[1-3]。

对于大多数可手术的STS，手术切除并联合放疗是防止STS复发和转移的关键措施[1，4，5]，而广泛切除术是治疗STS的理想术式[6]。虽然STS放疗的疗效得到肯定，但传统的外照射因放射性损伤等副作用，患者常因依从性差、不能耐受而影响治疗效果。125I粒子作为新型低能核素，可持续释放X射线和γ射线，在避免损伤正常组织的同时可最大程度杀灭肿瘤细胞[7]。因此，在STS广泛切除术的基础上，术中病灶组织中永久植入125I粒子可在放疗的同时避免外照射副作用。

本文通过对40例STS患者的临床资料进行分析，旨在探讨广泛切除术基础上行术中125I粒子治疗STS的疗效。

资料与方法

一、筛除标准

1. 纳入标准 单发肢体软组织肿瘤，肿瘤界限清晰，病理证实为恶性，在本科室由同一组术者完成广泛切除术患者。

2. 排除标准 多发病灶，躯干的STS，有远处转移征象者，放疗不敏感者(横纹肌肉瘤患者)，不接受放疗者或有放疗禁忌证者。

二、一般资料

回顾性分析宁夏医科大学总医院脊柱外科2010年5月至2012年8月采用广泛切除术治疗的肢体STS患者40例。根据手术治疗方式将患者分为：术中行125I粒子植入的患者20例(粒子组)，术后行放疗的患者20例(放疗组)。

三、临床分组

1. 粒子组 采用广泛切除术联合术中仅125I粒子植入术治疗的患者20例。男12例，女8例，年龄为20.0～62.0岁，平均(40.2±7.5)岁。肿瘤位于上肢6例，下肢12例，骨盆2例。所有肿瘤均为原发性肿瘤，在外院切除后局部复发者3例。其中恶性纤维组织细胞瘤7例，滑膜肉瘤4例，脂肪肉瘤4例，纤维肉瘤3例，恶性黑色素细胞瘤2例。临床TNM分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期11例，Ⅲ期3例。

2. 放疗组 采用广泛切除术联合术后仅放疗治疗的患者共20例。男11例，女9例，年龄为16.0～70.0岁，平均(38.6±10.8)岁。肿瘤位于上肢4例，下肢15例，骨盆1例。所有肿瘤均为原发性肿瘤，在外院切除后局部复发者2例。其中恶性纤维组织细胞瘤6例，脂肪肉瘤5例，滑膜肉瘤4例，纤维肉瘤3例，恶性神经鞘瘤1例，黏液肉瘤1例。临床TNM分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期14例，Ⅲ期2例。

四、粒子组材料

粒子由北京智博高科生物技术有限公司生产。放射性粒子植入防护枪由浙江象山锦衡机械制造有限公司生产。粒子源芯为含有125I的金属银丝，包壳为激光密封的医用钛合金管，外形为圆柱形钛合金封装体，长度(4.50±0.20) mm，直径(0.80±0.02) mm，半衰期60 d，放射性总活度为14.0 mCi，规格为3.7～222.0 MBq(0.1～6.0 mCi)。

五、治疗方法及疗效评价

全部病例均采用广泛切除术。整个手术过程遵循“无瘤操作”，在肿瘤范围外正常组织中进行切除，将肿瘤及假包膜以外的部分正常组织予以切除。切除的范围包括肿瘤实体、假包膜、反应区，同时包括原手术切口的瘢痕和活检通道，所有操作均为保肢手术。术后常规给予脱水、补液、预防感染等对症治疗。术后14 d切口拆线。所有患者均未进行化疗等药物治疗。

1. 粒子组 肿瘤切除后，根据肿瘤的部位及大小决定置入粒子针的深浅，避开重要的神经及血管等结构。粒子针平行或交叉排布，根据术前应用三维治疗计划系统所示的粒子空间分布情况及数量置入粒子，置入针间距为0.5 ～1.0 cm，粒子均匀分布，术中用明胶海绵覆盖部分裸露的粒子，每例患者平均植入20～30颗125I粒子。术后行X线检查或CT扫描确认粒子分布情况(图1)。

2. 放疗组 采用外照射放疗。切口拆线后转放疗科行体外放疗，一般在术后2～3周进行，采用6MV-X线三维适形放疗(3D-CRT)，一级靶区范围包括瘤床区外2～3 cm；二级靶区范围包括瘤床区、切口外5 cm(避免肢体整个肢体横截面受照)。分割剂量2 Gy/Fx，周一至周五照射，二级靶区放疗剂量DT 50 Gy；一级靶区放疗剂量DT 60～64 Gy。

六、术后评价

观察肿瘤治愈率、复发率，软组织肉瘤治愈的判断标准，B超、MRI等检查观察肿瘤复发情况。观察患者对术中125I粒子植入与术后放疗方法的依从性和满意程度以及术后并发症。

七、统计学分析

图1 女性，56岁，左大腿远端软组织肉瘤采用广泛切除术联合术中125I粒子植入术 a、b：术前左股骨远端X线正侧位片；c、d：术前左股骨MRI片的T1加权像和T2加权像；e、f：术后左股骨远端X线正侧位片

结 果

患者均获随访，随访时间为2.5～5.0年，平均3.5年。

一、肿瘤结果

粒子组中19例患者肿瘤治愈(95%，19/20)，1例患者术后1个月复发(5%，1/20)。复发患者为足底恶性黑色素细胞瘤，术中冰冻提示恶性肿瘤成分，而行广泛切除术并125I粒子植入，但术后病理回报恶性黑色素细胞瘤。该患者二次手术行肿物扩大切除术，将原来植入125I粒子再次植入病灶中，随访4年肿瘤未复发。放疗组中16例患者肿瘤治愈(80%，16/20)，4例患者术后复发(20%，4/20)。其中3例术后10个月复发，二次手术行肿瘤扩大切除并术后放疗，随访3年无复发。另1例复发患者为黏液肉瘤，术后2个月复发，考虑为穿刺部位肿瘤播散，皮下组织受累，行皮瓣转移、扩大切除术，术后再行放疗，随访2.5年无复发。粒子组、放疗组两组肿瘤的治愈率和复发率比较，差异无统计学意义(χ2=0.9143，P>0.05)。

二、治疗方法的依从性和满意度

根据患者对粒子组和放疗组治疗方法接受的程度来确定依从患者。根据随访时的满意度问卷来判断患者对两种不同治疗方法的满意度。粒子组中19例患者严格依从术中植入125I粒子，且均对该治疗方法满意。放疗组中有13例患者严格依从术后放疗，其中12例对术后放疗的治疗方法满意。粒子组的依从性(χ2=5.625，P=0.018)、满意度(χ2=7.025，P=0.008)明显高于放疗组。

三、并发症

两组中皮肤纤维化、水肿出现比率差异均有统计学意义(均P<0.05)，而其他并发症比较差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

表1 粒子组、放疗组两组术后并发症比较[例(%)]

讨 论

关于STS的治疗现多提倡广泛切除术联合放疗的治疗方案，可达到与截肢术相似的疗效，手术治疗的原则是“无瘤操作”，在尽可能保留肢体和不降低生存率的前提下，作最佳适度的肿瘤切除术，以保障患者的生活质量[1，4，8-10]。广泛切除及根治性手术是治疗STS的理想术式[3]，其原则是整个手术过程遵循“无瘤操作”。所有操作均为保肢手术，遇到重要的血管、神经均予以保留，如肿瘤靠近主要血管和神经，应清除血管神经周围的软组织，当肿瘤位于深部累及多筋膜腔隙、严重侵犯骨骼和关节，缠绕主要血管和神经无法分离者，即肿瘤局部已属晚期，则考虑截肢手术[8，9]。

STS辅助放疗疗效显著，放疗可以消灭亚临床和微小残留的肿瘤病灶，有效降低STS术后局部的复发率[11]。王亚农等[8]研究表明STS术后放疗的保肢术与截肢术相比，无病生存率和总生存率相似；另外，保肢手术加放疗者5年生存率较高，为60%～80%，且局部复发率较单纯手术者降低。罗英等[9]有研究指出单纯手术、手术后加辅助放疗和手术后加辅助化疗患者的5年生存率分别为39.4%、48.4%和28.6%，STS术后辅助放疗可以提高患者5年生存率。有报道分析化疗的远期疗效不确切，可能是因为横纹肌肉瘤化疗相对不敏感，也与化疗患者临床分期相对较晚有关[8，9]。故本研究排除横纹肌肉瘤。

虽然STS放疗的临床疗效肯定，但传统的外照射因放射性损伤副作用患者常因不能耐受而终止治疗，且由于放射剂量高，体外照射存在的不良反应严重，包括水肿、纤维化、关节僵硬及放疗后继发恶性肿瘤等，严重影响了放疗的效果[1，12]。本研究中术后放疗的并发症水肿、纤维化较术中放疗明显增多。

术前放疗会延迟手术时机，术中无法准确估计肿瘤的范围，手术切口并发症发生率高。术后放疗靶区范围较大，放疗晚期并发症增加，截肢术概率增加。术中放疗是在手术中应用电压X线或者高能电子学照射肿瘤组织，其优点：可在术中直接照射肿瘤病灶，避免正常组织受损；缺点：设备复杂，术中应用困难且无法精确确定需要照射的范围[12]。放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤的主要优势在于物理学和生物学两方面，包括：总治疗时间缩短，降低肿瘤增殖概率，受照射体积小，保护正常组织且费用低。125I粒子作为新型低能核素，可持续释放X射线和γ射线，且半衰期较长(60 d)，其物理特性使其能最大程度地杀灭肿瘤细胞，射线能破坏肿瘤细胞和DNA双链，能有效抑制肿瘤细胞的有丝分裂和再增殖，周围组织接受的辐射剂量随着距离增加迅速衰减，减少了正常组织的损伤[7，13]，在临床中已得到应用[14，15]。

本研究术中行125I粒子植入治疗STS，临床疗效满意，在不影响肿瘤治愈率和不增加并发症的同时还能避免传统的外照射引起的放射性损伤等副作用，最重要的是患者的依从性及满意程度较传统的术后放疗有明显的提高。因此，广泛切除术联合术中125I粒子植入考虑为治疗肢体软组织肉瘤的理想方法，但是也要把握好适应证及综合多方面因素考虑。本组资料随访时间较短，应增加随访时间，进一步评价5年生存率等。因为影响STS的预后因素有很多[6，9，16]，包括肿瘤病理类型、病理分级、大小、临床分期、年龄、治疗方法、有无转移及手术切缘等都是影响预后的因素。因此，对于STS的治疗应合理应用综合治疗及个体化治疗，从而降低复发率和转移率，提高疗效。

[1] 方志伟.软组织肉瘤治疗的现状与展望[J].中华肿瘤防治杂志，2009，16(4)：241-245.

[2] Clark MA, Fisher C, Judson I, et al. Soft-tissue sarcomas in adults[J]. N Engl J Med, 2005,353(7)：701-711.

[3]Demetri GD, Antonia S, Benjamin RS, et al. Soft tissue sarcoma[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2010,8(6)：630-674.

[4] 牛晓辉，李远.肢体软组织肉瘤的外科治疗[J].中国实用外科杂志，2007，27(4)：322-325.

[5] Gilbert NF, Cannon CP, Lin PP, et al. Soft-tissue sarcoma[J]. Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons, 2009,17(1)：40-47.

[6] 师英强，宗祥云，王坚，等.251例软组织肉瘤临床分析[J].中华外科杂志，2003，41(2)：116-118.

[7] 柳晨，王俊杰，孟娜，等.CT引导下放射性125I粒子置入治疗脊柱转移性肿瘤的价值[J].中国脊柱脊髓杂志，2011，21(3)：226-229.

[8] 王亚农，沈镇宙.软组织肉瘤的治疗和预后分析[J].中华外科杂志，1996，34(1)：29-32.

[9] 罗英，陈章定，胡炳强.184 例软组织肉瘤患者不同治疗方法分析[J].中华肿瘤杂志，2004，26(8)：502-504.

[10] Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of experts. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2010, 21(suppl 5)：v198-v203.

[11] Pisters P. Staging and prognosis [M]∥Pollock RE(ed). American Cancer Society Atlas of Clinical Oncology：Soft tissue Scarcomas. Hamilton Ontario: BC Decker, 2002：80-88.

[12] 张宗春，高国香，刘松龄，等.软组织肉瘤手术加术中放疗的临床研究[J].中华肿瘤防治杂志，2007，14(23)：1821-1822.

[13] 罗开元，李波，杨嵘，等.125I粒子组织间放射治疗恶肿瘤的临床应用[J].中华医学杂志，2001，12(81)：754-755.

[14] Li J, Wang J, Meng N, et al. Image-Guided Percutaneous125I Seed Implantation as a Salvage Treatment for Recurrent Soft Tissue Sarcomas After Surgery and Radiotherapy[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2011, 26(1)：113-120.

[15] Zhu L, Jiang Y, Wang J, et al. An investigation of125I seed permanent implantation for recurrent carcinoma in the head and neck after surgery and external beam radiotherapy[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11:60.

[16] Novais EN, Demiralp B, Alderete J, et al. Do surgical margin and local recurrence influence survival in soft tissue sarcomas?[J]. Clin Orthop Relat Res, 2010, 468(11):3003-3011.

The analysis of clinical effect of limbs soft tissue sarcoma with the treatment of wide excision combined with intraoperative125I seed implantation.

NIUNingkui*,SHIJiandang,DINGHuiqiang,WANGXuewei,YANGZongqiang,SHIZhiyun,WANGZili.

*DepartmentofSpinalSurgery,GeneralHospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China

SHIJiandang,E-mail: 13995201043@163.com

Objective To analysis of clinical efficacy on soft tissue sarcoma (STS) by the treatment of wide excision of lesions combined with intra-operative iodine (125I) seeds implantation. Methods Retrospective analysis of 40 patients with STS who had been treated with wide excision of lesions from May 2010 to Aug. 2012. The patients were divided into 2 groups: group Seeds (20 patients) scheduled for intra-operative125I seeds implantation, and group Radio (20 patients) scheduled for postoperative radiotherapy. We observed and compared cure rate, recurrence rate of tumor, patient compliance and satisfaction, and postoperative complications between the groups. Results All patients were followed post operation for 2.5 to 5.0 years (average of 3.5 years). Group Seeds: 19 cases were cured; 1 case recurrence; 19 cases were satisfied with the treatment of intra-operative implantation of125I seeds. Group Radio: 16 cases were cured; 4 cases recurrence; 12 cases were satisfied with postoperative radiotherapy treatment. There was no significant difference in the cure rate and recurrence rate between groups Seeds and Radio. Group Seeds was significantly higher in the compliance and satisfaction than group Radio. There were significant difference in the skin fibrosis and edema ratio between group Seeds and Radio, whereas no significant difference in other complications. Conclusion After STS were treated with wide excision, using intra-operative125I seeds implantation were effective, safe, with fewer complications, and easily accepted by patients.

Surgical procedures, operative; Iodine radioisotopes; Soft tissue neoplasms; Comparative effectiveness research; Chemoradiotherapy, adjuvant

10.3969/j.issn.1674-8573.2015.06.006

2011年度宁夏自然科学基金资助项目(NZ11195、NZ11275)

750004 银川，宁夏医科大学总医院脊柱外科

施建党，E-mail：13995201043@163.com

2015-06-04