吡格列酮干预对早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄及hs-CRP表达的影响*

李艳红 黎艳 李莉 代丹娇

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见慢性并发症之一，可最终发展为肾衰竭，是心血管事件及导致死亡的最常见原因之一，因此必须严格控制高血糖从而延迟糖尿病肾脏损害的发生发展[1]。糖尿病肾病的发病机制一直是糖尿病研究热点，已有研究表明，炎性介质参与是促进糖尿病肾病发生发展的重要机制之一。本文通过观察吡格列酮干预对早期糖尿病肾病患者的微量白蛋白尿及炎性因子等指标变化的影响，探讨吡格列酮对早期糖尿病肾病的治疗效果及可能机制，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年12月本院收治的2型糖尿病患者92例作为研究对象，所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准[2]。排除糖尿病酮症酸中毒、糖尿病并发的各种慢性炎症、急性感染、严重心肝脑肾疾病、周围血管疾病、外伤、肿瘤、妊娠、长期服用糖皮质激素或最近曾大剂量使用激素患者及其他内分泌疾病。所选患者均为UAER在20~200 μg/min的糖尿病肾病Ⅲ期（早期糖尿病肾病）患者，采用随机数字表法将其分为两组，其中52例为对照组，40例为治疗组，年龄39~73岁，病程5~18年，两组治疗前年龄、性别、病程、BMI、血压等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组及治疗组均予以低盐、低脂、低蛋白、优质蛋白的糖尿病饮食，糖尿病健康教育及保持原有口服降糖药或应用胰岛素降糖治疗，定期随访，密切监测血压、血糖，稳定1周后，对照组维持治疗，治疗组在对照组的基础上应用吡格列酮片（杭州中美华东制药有限公司生产，30 mg/片）30 mg口服，1次/d，各组均观察12周。血糖控制目标为FBG 4.5~6.5 mmol/L，2 h BG 5.0~10.0 mmol/L。

1.3 观察指标 每位病例于治疗前和治疗12周后分别检测血压、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h BG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）、肝肾功能、胱抑素C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy）、24 h尿白蛋白排泄率（UAER）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），并计算胰岛素敏感指数（ISI）=-In（FBG×FINS）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对数据进行统计学处理，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前各项指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；对照组治疗后FBG、2 h BG、LDL-C、HbA1c、hs-CRP均较治疗前降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后Cr、ALT与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），其余指标均优于治疗前且优于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

糖尿病肾病（DN）已成为终末期肾脏病的重要原因和糖尿病患者死亡的主要原因之一。研究表明2型糖尿病患者的死亡率与早期微量蛋白尿的发生发展密切相关，预防和早期干预减少尿白蛋白的排泄可延缓糖尿病肾病的进展，降低糖尿病患者的死亡率。近年来有研究表明炎症介质在DN的发生发展中至关重要，DN被认为是一种炎症性疾病[3]。文献[4]表明，早期糖尿病肾病患者血清TNF-α等炎症因子增加与蛋白尿的程度相关。DN患者炎性因子增高的可能机制：（1）高血糖状态下，胰岛细胞分泌IL-6增加；IL-6参与机体的炎症反应和能量代谢。（2）慢性炎性反应可能是胰岛素抵抗的启动因子[5]。各种刺激如营养过剩等导致IL-6、TNF-α等分泌增加，作用于肝脏导致CRP增加；TNF-α浓度与胰岛素敏感性指数（ISI）呈负相关[6]；TNF-α在胰岛素抵抗中起重要作用。

表2 各组一般资料及治疗前后各项指标的比较（x-±s）

续表2

超敏C反应蛋白（hs-CRP）是机体受到损伤或出现各种急慢性炎症反应时肝脏合成的一种敏感性高、特异性低的急性期反应蛋白。有研究发现，糖尿病患者的hs-CRP浓度明显高于正常对照组，且糖尿病患者的hs-CRP浓度升高与有无糖尿病肾病无关，但与糖尿病患者的尿白蛋白排泄率呈正相关[7-8]。本研究发现，DN患者血清hs-CRP浓度较正常值显著升高，治疗后治疗组hs-CRP浓度较对照组患者下降，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。由此推测hs-CRP参与与糖尿病肾病发生发展的可能机制为炎症反应引起B细胞氧化应激，从而造成胰岛素水平降低或胰岛素抵抗的高血糖状态，进而直接损伤肾小球内皮细胞，参与糖尿病肾病的发生发展。慢性炎症的长期刺激引起CRP合成增加，致使血液凝固、纤溶系统活性异常，从而造成血管细胞相关因子的产生进一步引起肾脏损伤。

胱抑素C（CysC）是蛋氨酸代谢的中间产物，在有核细胞中恒速合成并释放入血，血循环中的CysC可自由通过肾小球滤过膜并被肾脏清除，是反映内源性肾小球滤过率（GFR）的理想内源性物质[9]。有研究显示，血清中CysC浓度可反映肾功能的损害程度，在评价早期肾功能改变中，其敏感性及特异性均较高[10]。同型半胱氨酸（Hcy）是甲硫氨酸和半胱氨酸的代谢中间产物，是一种含硫非必需氨基酸，在人体含量较少，有研究表明甲硫氨酸代谢紊乱可引起高Hcy血症，生成大量氧自由基造成肾小球内皮细胞及基底膜破坏，促进肾小球血管内高凝状态及血栓形成，致使肾小球滤过率升高引起蛋白尿[11]。有研究证实高Hcy血症是DN及心脑血管疾病的独立危险因素，是参与糖尿病代谢异常及微血管并发症的重要因素[12-13]。本研究中DN患者血清Hcy浓度较正常值显著升高，治疗后治疗组较对照组患者血清Hcy水平下降，比较差异均有统计学意义（P<0.05），提示血清Hcy水平与DN的发生发展密切相关，吡格列酮对DN的发生发展具有保护作用。

吡格列酮属于噻唑烷二酮衍生物，其作用主要是选择性激活核转录因子过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPAR-γ），该药已被证实通过发挥多重机制如调节糖脂代谢中的一些基因表达水平以增加外周组织对胰岛素的敏感性、减少胰岛素抵抗、降低血糖、提高葡萄糖耐量、肝糖代谢、脂质代谢、内皮保护功能、抗动脉粥样硬化形成、抗炎症介质、纤维蛋白溶解、减少尿蛋白及增强免疫功能等从而达到治疗效果作用[14-16]。目前主要应用于糖尿病的治疗。本研究表明，早期糖尿病肾病患者使用吡格列酮干预12周后，血糖、血脂、血清高胰岛素水平、hs-CRP、CysC、Hcy、24 h尿微量白蛋白的排泄率等均较治疗前下降且低于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义（P<0.05），治疗组治疗后Cr、ALT均正常且与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），说明吡格列酮可通过增加胰岛素敏感性、降糖、调节脂质代谢、减轻炎症反应、降低24 h尿微量白蛋白排泄、改善β细胞应激、抑制肾小球系膜细胞增殖等作用从而延缓糖尿病肾病的发生发展，并且对肝肾功能无损害，其具体作用机制尚需进一步研究。

[1] Barbosa J M，Steffes M W，Sutherland D，et al.Effect of glycemic control on early diabetic renal lesions：a 5-year randomized controlled clinical trail of insulin-dependent diabetic kidney transplant recipients[J].JAMA，1994，272：600-606.

[2]陆再英，钟南山.内科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：341-342.

[3] Mora C，Navarro J F.The role of inflammation as a pathogenic factor in the development of renal disease in diabetes[J].Curr Diab Rep，2005，5（6）：399-401.

[4] Fornoni A，Ijaz A，Tejada T，et al.Role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Curr Diabetes Rev，2008，4（1）：10-17.

[5] Pickup J C，Crook M A.Is type Ⅱ diabetes mellitus a disease of the innate immune system？[J].Diabetologia，1998，41（10）：1241-1248.

[6] Kern P A，Ranganathan S，Li C，et al.Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in obesity and insulin resistance[J].Am J Physiol Endocrinol M etab，2001，280（5）：E745-E751.

[7]邹晓清，粟文堂.血液超敏C反应蛋白和白细胞介素-6与2型糖尿病肾病的关系[J].检验医学与临床，2010，5（1）：131-132.

[8]李文平，赵群，赵海燕.血清CysC、RBP、Hcy和hs-CRP联合检测在糖尿病肾病诊断中的应用[J].中国现代医生，2014，52（23）：43-45.

[9] Filler G，Bkenkamp A，Hormann W，et al.Cystatin C as a marker of GFR-history，indications，and future research[J].Clin Biochem，2005，38（1）：1-8.

[10]朱槿宏，元淑巧，于海涛，等.胱抑素C在肾功能评价中的临床意义[J].中国卫生检验杂志，2011，21（6）：1569-1570.

[11] Hucks D，Thuraisingham R C，Raftery M J，et al.Homocystcine induced impairment of nitric oxide-dependent vasorelaxation is reversible by the superoxide dismutase mimetic TEMPOL[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19（8）：1999-2005.

[12]何俊，张晓清，王文娟，等.终末期肾病患者血浆同型半胱氨酸及其他氨基硫醇物浓度变化[J].中华医学检验杂志，2009，32（3）：296-299.

[13]赵迎春.血浆同型半胱氨酸与冠心病的相关性分析[J].中国医药导报，2010，7（14）：28-29.

[14] Fidan E，Onder E H，Yilmaz M，et al.The effects of rosiglitazone and metformin on inflammation and endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2011，48（4）：297-302.

[15] Papanas N，Katsiki N，Hatzitolios A I，et al.Pioglitazone：a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Expert Opin Pharmacother，2011，12（10）：1457-1461.

[16]周宇，张庆梅，薛萌.吡格列酮对原发性高血压合并2型糖尿病血管内皮功能的影响[J].黑龙江医学，2011，3（35）：165-167.