美罗华治疗初治B细胞性非霍奇金淋巴瘤39例疗效及不良反应评价

杜天赢，袁长吉

（吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130000）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种恶性程度很高的肿瘤，临床较多见，发病率和死亡率均居全部恶性肿瘤的第5位［1］。NHC大多起源于B淋巴细胞，且多数有CD20表面抗原的表达，对常规放射治疗（简称放疗）、化学治疗（简称化疗）都比较敏感，但目前常规使用的CHOP化疗方案长期缓解率不甚满意，尚不足50%［2］。美罗华是一种人-鼠嵌合的单克隆抗体，在体内可与CD20抗原特异性结合，通过一系列效应杀灭癌变的细胞，可单用也可联合化疗药物使用，可使NHL的长期缓解率大幅提高，国外资料显示，其与化疗药物合用有效率可高达90%［3］。笔者回顾性评价了美罗华单药或联合化疗与单用CHOP方案治疗初治B细胞性NHL的临床疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2012年5月入住我科的B细胞性NHL患者85例，均经病理组织学确诊，存在书面报告，均为年龄满18周岁的成年人，CD20抗原呈阳性，理化指标证实NHL病情进展，无化疗禁忌证。排除合并严重心、肝、肾及内分泌系统疾病，精神病，合并其他肿瘤影响治疗，肿瘤已累及中枢神经系统，妊娠期及哺乳期妇女，未完成治疗中途退出，未签署知情同意书者。依据治疗方案的不同分为美罗华单药或联合化疗组（简称美罗华组）39例和CHOP组46例。美罗华组中，男14例，女25例；年龄35～78岁，平均（63.7±11.3）岁；临床病理分期为Ⅰ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例，Ⅳ11例。CHOP组中，男17例，女 29例；年龄29～81岁，平均（64.4±12.7）岁；临床病理分期为Ⅰ期9例，Ⅱ期14例，Ⅲ期11例，Ⅳ期12例。两组患者性别、年龄以及临床病理分期比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

美罗华组给予利妥昔单抗注射液（商品名美罗华，规格为每瓶500mg∶50mL，上海罗氏制药有限公司，国药准字J20080053，批号为 SH0165，SH0169，SH0174）375mg /m2，将总量用 0.9% 氯化钠注射液稀释至1 g/L静脉滴注，首次输注滴速为30滴/分，使用前静脉滴注5mg地塞米松；使用美罗华单药者每周1次，连续使用5次，而联合化疗治疗者在每周期化疗开始前2 d滴注。化疗方案采用CHOP方案，具体为环磷酰胺注射液（江苏瑞恒医药股份有限公司，规格为每支 0.2 g，国药准字 H32020857）750mg/m2，化疗第1天静脉滴注；多柔比星注射液（商品名楷莱，规格为每支20 mg，默沙东＜中国＞有限公司，国药准字 H20090136，批号为20091109，20110326）50mg/m2，化疗第 1 天静脉滴注；长春新碱（广东岭南制药有限公司，规格为每支1mg，国药准字H20065857，批号为 20100346）1.4 mg/m2，化疗第 1天静脉滴注；泼尼松片100mg，第1～5天口服。3周为1个疗程，6个疗程后评价疗效。其中3例采用美罗华单药化疗，36例选择美罗华联合化疗。CHOP组给予单用CHOP方案进行化疗，用药方法同美罗华组中的化疗方案，疗程亦相同。

治疗过程中密切观察生命体征，并按时追踪血常规、肝肾功能等指标，如有异常及时对症处理。所有病例均随访2年，观察生存周期。

1.3 疗效判定及不良反应评价标准

疗效判定标准：参考世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准，完全缓解为病变完全消失超过1个月；部分缓解为病变减小至少50%，持续满4周；疾病稳定为肿块减小不足50%，或是增大不超25%；疾病进展为存在病变增大25%以上，或有新的病变。以前两者合计为总有效。

不良反应评价标准：参考WHO标准分5级评价，0级为无不良反应；Ⅰ级为轻度不良反应；Ⅱ级为中度不良反应；Ⅲ级为重度不良反应；Ⅳ级为危及患者生命。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行处理，计数资料组间构成比用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。治疗后随访2年，美罗华组1年生存率为79.49%，2年生存率为69.23%，CHOP组分别为65.21%和36.96%，两组1年生存率比较无显著性差异（P＞0.05），2年生存率比较有显著性差异（P＜0.05）。两组患者主要不良反应是骨髓抑制相关表现，给予细胞集落刺激因子多可顺利治疗；胸憋/呼吸困难、心悸等给予吸氧、调慢静脉滴注速度以及给予地塞米松后多缓解；此外，多见的还有肝肾功能损伤、发热、脱发、胃肠不适等，尚存在皮疹、贫血等。

表1 两组患者疗效比较［例（%）］

表2 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

NHL在我国的发病率日益增高，而传统的化疗或放疗的有效率在50%左右［4］，其中CHOP方案被认为是最佳的化疗方案，有效率在50% ～63%［5］，不能满足患者的期望，且其尚存在易复发及耐药快的特点。美罗华投入临床应用后，这一状况得到了很大改观，提高了该病的治疗有效率［6］。

CD20抗原仅表达于B细胞系细胞组织［7］，如前B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞、成熟淋巴细胞等处，其他造血细胞系不表达；而NHL 95%发源于B细胞，癌变的B细胞CD20抗原仍然存在。美罗华能特异性地与CD20阳性的B细胞性NHL结合进而发挥效应。一般认为，其作用机制为：细胞毒作用，美罗华与CD20结合后激活产生的效应促发细胞介导产生细胞毒作用［8］，还可促进相应补体形成而有助于杀伤肿瘤细胞［9］；促敏作用，美罗华可增加化疗药物的敏感性，如氟达拉宾，使之更易对肿瘤细胞产生杀伤；有促进肿瘤细胞凋亡的作用，这一作用通过与CD20结合产生。越来越多的研究显示［4，7-8］，美罗华具有良好的临床疗效，尤其是与化疗药物合用疗效更佳，单用有效率在30%～45%，但联合化疗后大幅增加至80% ～95%。本试验结果显示，美罗华组总有效率为94.87%，远高于CHOP组的63.04%，临床疗效确切，同时完全缓解率也显著更高，与已有的研究［8］报道一致。从长期随访结果来看，美罗华组的1年生存率和2年生存率明显高于CHOP组。可见，无论是近期疗效还是远期生存率，使用美罗华联合化疗方案疗效均更佳。但研究结果也显示，美罗华组有2例病情稳定，无明显缓解，分析临床资料发现其均为单用美罗华而未配合使用CHOP方案，提示在临床应用中无禁忌证的情况下美罗华联合化疗更优，单药应用疗效欠佳。但Ruiz-Delgado等［7］发现，美罗华的血药浓度与临床疗效呈正相关，有效者的血药浓度高于无效者，这就需要思考美罗华用药剂量的问题以及是否存在患者个体对该药物代谢快的可能性。当然，由于本研究观察样本偏少，尚不足以提出更有效的方案，这需要在以后的临床工作中进一步总结。

抗肿瘤药物一般都有明显不良反应，尤其针对造血系统的抗肿瘤药物，往往对骨髓的抑制十分明显。但已有研究［10］显示，美罗华不会增加化疗的不良反应，与化疗联合之后也不会增加。本试验结果显示，无论是不良反应的发生率还是严重程度，美罗华组和CHOP组无显著性差异，这与文献［11］报道一致。

综上所述，美罗华在初治的B细胞性NHL中的应用有其临床价值，其与化疗药物联合可作为该病初治临床首选治疗方案。另有研究显示［7］，这一方案对复发性、难治性NHL也有显著效果，期待更深入的研究。

参考文献：

［1］Hardak E，Oren I，Dann EJ，et al.The increased risk for pneumocystis pneumonia in patients receiving rituximab-CHOP-14 can be prevented by the administration of trimethoprim/sulfamethoxazole:Asingle-center experience［J］.Acta Haematologica，2012，127（2）:110-114.

［2］岳春燕，朱阳敏，高 雅，等.原发性中枢神经系统淋巴瘤54例临床特点及预后分析［J］. 实用医学杂志，2014，30（9）:1 454-1 456.

［3］王晓雪，高 然，于锦香，等.美罗华联合CHOP方案与单用CHOP方案治疗Ⅲ、Ⅳ期弥漫大B细胞性淋巴瘤的临床对比研究［J］.中国医科大学学报，2012，41（4）:373-376.

［4］Kurokawa T，Hase M，Tokuman N，et al.Immune reconstitution of B-cell lymphoma patients receiving CHOP-based chemotherapy containing rituximab［J］.Hematologicaloncology，2011，29（1）:5-9.

［5］李卫华.美罗华联合CHOP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤疗效分析［J］. 中外医疗，2014，33（20）:102-103.

［6］江文华，解敏君，唐小万，等.利妥昔单抗治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤 32 例［J］. 中国药业，2014，23（11）:87-88.

［7］Ruiz-Delgado GJ，Gómez-Almaguer D，Tarín-Arzaga LC，et al.Is there a benefit to adding rituximab to CHOP in the overall survival of patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma in a developing country？［J］.Hematology，2012，17（4）:193-197.

［8］Flowers CR，Shenoy PJ，Borate U，etal.Examining racial differences in diffuse large B-cell lymphoma presentation and survival［J］.Leukemia and lymphoma，2013，54（2）:268-276.

［9］侯思远，杨 威.我国美罗华联合CHOP方案化疗对非霍奇金淋巴瘤疗效的 Meta 分析［J］. 中国全科医学，2011，14（12）:1 331-1 333.［10］Hirai Yuji，Ainoda Yusuke，Shoji Takayo，et al.Disseminated Cryptococcosis in a Non-Hodgkin's Lymphoma Patient with Late-Onset Neutropenia Following Rituximab-CHOPChemotherapy:ACase Reportand Literature Review［J］.Mycopathologia，2011，172（3）:227-232.

［11］江文华，解敏君，唐小万，等.利妥昔单抗治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤 32 例［J］. 中国药业，2013，22（11）:87-88.