辛伐他汀联合西地那非对慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压患者心肺功能的影响

庞伯健

（胜利石油管理局胜利医院药剂科，山东 东营 257055）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种不完全可逆性气流受限、呈进行性发展的疾病。肺动脉高压是COPD发展至慢性肺原性心脏病的关键环节。目前，COPD肺动脉高压治疗的目的主要是缓解临床症状、增加活动耐量、预防疾病进展、延长患者的生存期，临床常规治疗手段以强心、利尿、抗血栓为主［1-2］。虽然内皮素受体拮抗剂如波生坦对特发性肺动脉高压以及COPD肺动脉高压都有很好的疗效，但价格极其昂贵。5-磷酸二酯酶抑制剂、前列环素等药物对肺动脉高压也均有一定效果。如何选择联合用药方案，使患者受益最大，成为目前临床研究的重要方向［3］。西地那非为强效、高肺血管选择性5-磷酸二酯酶抑制剂，辛伐他汀是降低低密度脂蛋白最有效的他汀类药物，且可阻止动脉管壁重构。本研究中探讨了两者联合治疗COPD肺动脉高压的效果及对患者心肺功能的改善作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择医院2011年3月至2013年10月收治的COPD肺动脉高压患者70例。纳入标准:诊断均符合中华医学会呼吸病学分会2007年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》中的诊断标准［4-5］，肺动脉收缩压大于30mmHg；入选前3个月内无他汀类药物、内皮素受体拮抗剂用药史；意识清醒能有效沟通。排除标准：合并恶性肿瘤；严重肺部感染；严重心肝肾功能异常；过敏性鼻炎，支气管哮喘，肺动脉栓塞，高血压性心脏病，内分泌疾病，自身免疫性疾病，或脑梗死、心肌梗死；卧床无法行走。患者均签署知情同意书，本研究报经医院伦理委员会审查批准。将70例患者随机分为研究组和对照组，各35例。研究组中，男 19例，女 16 例；年龄（67.4±4.6）岁；体重指数（23.2±2.7）kg/m2。对照组中，男 18 例，女 17 例；年龄（66.5 ±5.2）岁；体重指数（24.2 ±3.0）kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后根据具体情况进行原发病的治疗，对照组根据心肺功能给予吸氧或机械通气、抗炎、平喘、强心、利尿等对症处理。研究组患者在上述处理的基础上，给予枸橼酸西地那非片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020527，规格为每片50mg）50 mg口服、每日3次，辛伐他汀片（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20010676，规格为每片10mg）10mg口服、每日1次。两组患者均治疗3个月，治疗期间避免应用硝酸酯类扩血管药物。

1.3 观察指标

治疗前后采用超声心动图监测收缩期肺动脉压（SPAP）、右室内径（RVD）；测定6 min步行距离（6-MWD）；晨起空腹抽外周静脉血4 mL，静置、离心后抽取血清，-20℃保存，采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、C反应蛋白（CRP）水平。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t检验，组内前后比较采用配对 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1。

表1 两组患者观察指标比较（±s，n＝35）

表1 两组患者观察指标比较（±s，n＝35）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

观察指标 研究组 对照组超声心动图心功能血清学指标SPAP（mmHg）RVD（cm）6-MWD（m）CRP（mg/L）NT-proBNP（ng/L）治疗前64.5±4.9 2.6±0.2 280.5±46.8 35.2±4.7 412.6±45.8治疗后46.3±4.0*#2.3±0.3*#396.4±43.6*#22.9±3.5*#321.8±53.4*#治疗前64.8±5.3 2.6±0.3 285.6±50.2 34.6±5.7 410.7±44.6治疗后52.4±3.6*2.6±0.4 345.7±45.3*29.0±4.3*365.2±48.7*

3 讨论

肺动脉高压是COPD的常见并发症或病理状态，属于肺动脉高压第Ⅲ类，即呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压。COPD肺动脉高压早期缺乏特异性临床症状，患者可无自觉症状或仅出现原发疾病的临床表现，随着肺动脉系统的血管床减少、血管持续收缩和增生，肺动脉压力升高，出现一些非特异性症状，如劳力性呼吸困难、乏力、腹胀、心绞痛、晕厥等。基础研究显示，低氧血症、肺动脉平滑肌细胞增生肥大引起的肺血管重构是导致肺动脉高压的重要因素［6］。

COPD肺动脉高压患者预后较差，确诊后按自然病程的中位生存期仅2～3年。近年来随着肺动脉高压靶向治疗药物的应用，COPD肺动脉高压患者3年生存率明显提高，但仍有大多数患者存在严重的血流动力学改变和功能障碍，远期临床预后不良。肺动脉高压合并右室功能障碍者预后更差，肺动脉压力升高和右室功能障碍是COPD所致肺动脉高压患者死亡的主要原因［7］。

目前，肺动脉高压的临床治疗以纠正和逆转肺血管改变为主，常用药物有前列环素类药物（如万他维）、内皮素-1受体拮抗剂（如波生坦、安立生坦等）、5-磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达拉非）等，其中效果较好的内皮素受体拮抗剂极其昂贵，其他药物可在一定程度上缓解病情，但治疗效果并不尽如人意，或可能带来一些血流动力学重分配的问题，因此如何选择联合用药方案，使患者受益最大，是目前临床研究的一个重要方向。

西地那非已经美国食品药物管理局（FDA）批准用于肺动脉高压的治疗，与前列环素类药物、内皮素-1受体拮抗剂相比，使用方便，费用更低，可有效降低肺动脉压、提高患者运动耐力、缓解病情［8］。辛伐他汀是目前临床效果较好的调脂药物，可有效降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并可通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加低密度脂蛋白的摄取和分解代谢。研究显示，在安全剂量范围内辛伐他汀是降低低密度脂蛋白最有效的他汀类药物，且能有效抑制心脏和动脉血管的组织重构，减轻粥样斑内的炎症反应，保护血管内皮和调节内皮功能，改善心肌功能［9］。因此，西地那非、辛伐他汀联用于肺动脉高压老年患者有较好的协同作用，前者可有效控制肺动脉压，后者可抑制心血管的组织重构，保护动脉内皮和改善心肌功能，这对COPD肺动脉高压患者严重的血流动力学异常以及由此导致的不良结局有重要改善作用。

本研究结果显示，研究组在常规处理的基础上加用西地那非、辛伐他汀后，患者SPAP和RVD明显下降且优于对照组（P＜0.05），表明两者联用可有效降低肺动脉压力，抑制右心室重构，一定程度上抑制了肺动脉高压引起的心功能损害，也间接促进了肺功能的改善。此外，肺动脉高压可激活神经内分泌机制，使心肌细胞释放NT-proBNP，其表达水平与肺动脉高压的严重程度呈正相关［10］，因此可作为药物疗效的有效评价指标。CRP是反映心血管系统损伤的重要血清标志物，且能促进内皮细胞释放内皮素-1，后者是目前所知最强的缩血管物质和强大的有丝分裂原，可影响肺血管重塑和收缩，因此也可作为疗效评价的有效指标［11］。本研究结果显示，治疗后两组CRP及NT-proBNP水平均明显降低，且研究组降低更明显（P＜0.05），表明两药合用对病情的改善作用较强。

综上所述，西地那非联合辛伐他汀治疗COPD肺动脉高压效果较好，能有效改善患者心肺功能，促进预后改善，值得进一步研究。

参考文献：

［1］李 楠，王枢传.肺动脉高压的研究进展［J］.国际呼吸杂志，2007，27（15）：1 188-1 192.

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［3］Onen ZP，Akkoca Yildiz O，Eris Gülbay B，et al.Inhaled iloprost as a long-term additional therapy to oral sildenafil in severe idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.Tuberk Toraks，2006，54（2）：177-181.

［4］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30（1）:8-17.

［5］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识［J］.中华心血管病杂志，2007，35（8 ）:979-987.

［6］Zakynthinos E，Daniil Z，Papanikolaou J，et al.Pulmonary hypertension in COPD：pathophysiology and therapeutictargets［J］.Curr Drug Targets，2011，12（4）：501-513.

［7］刘甲兴，郑 兴.肺动脉高压药物治疗进展［J］.心血管病学进展，2005，26（4）：351-354.

［8］邝土光，王 军，翟振国，等.西地那非治疗肺动脉高压疗效与安全性评价的荟萃分析［J］. 中华医学杂志，2007，87（15）：1 021-1 023.

［9］王 飞，高利霞，钟彩玲，等.西地那非联合辛伐他汀对老年肺动脉高压的疗效及对血清NT-proBNP和 CRP的影响［J］.广东医学，2013，34（10）：1 608-1 610.

［10］徐东江，朱广瑾.几种肺动脉高压相关因子的研究进展［J］.中国病理生理杂志，2010，26（4）：819-822.

［11］王学英，王胜昱.慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压患者血清中C反应蛋白和内皮素-1的表达及研究［J］.山西医科大学学报，2011，43（6）：444.