大内皮素-1和动脉僵硬度在冠心病患者中的关系研究

王志广 吕纳强 李牧蔚 高传玉 党爱民

大内皮素-1和动脉僵硬度在冠心病患者中的关系研究

王志广 吕纳强 李牧蔚 高传玉 党爱民

目的 探讨冠心病患者大内皮素-1（big ET-1）与颈股动脉脉搏波传导速度（cf-PWV）的关系。方法 纳入95例冠心病患者，检测其大内皮素-1、颈股动脉脉搏波传导速度、血压、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等指标。应用多因素回归方法分析大内皮素-1与颈股动脉脉搏波传导速度的关系。结果 在单因素分析中，血浆大内皮素-1水平与年龄、血压（收缩压、舒张压、平均动脉压和脉压差）、超敏C反应蛋白、腰围、空腹血糖、血尿素氮和低密度脂蛋白水平呈正相关。在单因素分析中，大内皮素-1与颈股动脉脉搏波传导速度没有显著的统计学关系（r=0.014，P＞0.05）；在多因素分析中，血浆大内皮素-1水平与颈股动脉脉搏波传导速度也没有显著的统计学关系（P＞0.05）。结论 本研究没有发现冠心病患者大内皮素-1与动脉僵硬度之间有着独立的显著性相关性，提示内皮素系统可能不是冠心病患者动脉僵硬度升高的重要因素。

动脉僵硬度；大内皮素；脉搏波传导速度

脉搏波传播速度（pulse wave velocity，PWV）是检测动脉僵硬度的重要指标，是心血管事件和全因死亡的独立预测因子[1-4]。因为脉搏波传播速度对心血管疾病有重要的预后作用，高血压指南将之列为重要的参考指标[5]。研究已表明，与健康人群相比，冠心病患者的动脉僵硬度显著升高[6]。有关动脉僵硬度升高机制的研究提示有许多因素可导致动脉僵硬度升高，包括炎症[7]、氧化应激[8]、血脂异常[9]、肾功能不全[10]和甲状腺功能异常[11]等。但是，有关内皮素系统与动脉僵硬度关系的研究目前尚十分有限。

内皮素（endothelin，ET）系统是调节心血管功能的重要因子，它主要包括内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用[12,13]。大内皮素-1是由38个氨基酸组成的肽，是内皮素-1的前体，主要来源于血管内皮、心内膜及心肌细胞。大内皮素-1比内皮素-1稳定，在心血管疾病中大内皮素-1的水平显著升高，是心血管疾病的重要生化指标[13,14]。

在本研究中，我们探讨了在冠心病患者中大内皮素-1和颈股动脉脉搏波传导速度（cf-PWV）的关系，有助于了解内皮素系统在冠心病患者动脉僵硬度升高中的作用，从而更好地了解内皮素系统与心血管病发生发展及预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2012年11月至2013年12月河南省人民医院心内科治疗的95例冠心病患者。排除有下列情况的患者：高血压、急性心肌梗死（AMI）、心衰（左心室射血分数＜50%）、肥厚性心肌病、扩张性心肌病、主动脉夹层、房颤、肺栓塞、甲状腺功能异常、肝或肾脏功能不全、肿瘤、大动脉炎和风湿病。冠心病根据冠脉造影结果进行诊断（至少有一条冠脉直径狭窄≥50%）。本研究符合伦理委员会要求，并获患者知情同意。

1.2 实验室检查 收集患者清晨空腹静脉血样，实验室常规方法检测总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］、甘油三酯（Triglyceride，TG）、空腹血糖、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、血清肌酐、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸和超敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。

1.3 PWV检测 记录患者性别、年龄、身高、体重后，嘱患者静坐休息5 min，采用SphygmoCor装置（AtCor Medical，Sydney，Australia）检测cf-PWV[15]。在本研究中，收缩压、舒张压、平均动脉压和脉压差均来自右上肢。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件处理数据。计量资料用±s表示，计数资料用率表示。对明显为偏态分布的指标进行log转换。采用多元线性回归法进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的临床特征 冠心病患者的基本临床特征见表1。冠心病患者与cf-PWV显著关联的指标有：年龄、腰围、收缩压、舒张压、平均动脉压、脉压差、Log hs-CRP、Log大内皮素-1、空腹血糖、血尿素氮、低密度脂蛋白。见表2。

2.2 大内皮素-1和颈股动脉脉搏波传导速度的关系 在单因素分析中，大内皮素-1与颈股动脉脉搏波传导速度显著关联。逐步法多元线性回归分析结果表明，在调整其他因素后，大内皮素-1与颈股动脉脉搏波传导速度无显著的关联（P＞0.05），与颈股动脉脉搏波传导速度有独立相关性的指标分别是年龄、平均动脉压、血肌酐、Log脂蛋白（a）和糖化血红蛋白。见表3。

表1 入组冠心病患者的基本临床特征（±s）

表1 入组冠心病患者的基本临床特征（±s）

注：BMI：体重指数；cf-PWV，颈股动脉脉搏波传导速度

例数 年龄（岁）平均动脉压（mm Hg）95 56.36±8.81 86.3 35.7 64.5 25.77±3.08 94.58±8.52 65.47±10.57 119.10±12.80 70.60±8.51 87.79±10.68男性（%）2型糖尿病（%）吸烟（%）BMI（kg/m2）腰围（cm）心率（次/min）收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）脉压差（mm Hg）左室射血分数（%）cf-PWV（m/s） Log cf-PWV hs-CRP（mg/L） Log hs-CRP 脂蛋白（a）（mg/L）Log脂蛋白（a）甘油三酯（mmol/L） Log甘油三酯48.49±8.58 65.34±5.95 8.37±1.38 0.92±0.07 2.46±3.05 0.16±0.47 190.46±188.29 2.08±0.44 1.91±2.07 0.19±0.24低密度脂蛋白（mmol/L）6.37±1.10 0.59±0.25 -0.27±0.19 6.06±1.68 5.39±1.35 74.49±14.20 329.63±72.17 4.33±1.16 1.16±0.27 2.56±0.96糖化血红蛋白（%） （fmol/ml） Log big ET-1 空腹血糖（mmol/L）big ET-1血尿素氮（μmol/L）血清肌酐（mmol/L）尿酸（μmol/L）总胆固醇（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）

表2 单因素分析结果

表3 多因素分析结果

3 讨论

本研究显示，在单纯的冠心病患者中，大内皮素-1与动脉僵硬度没有显著的独立的相关性，提示大内皮素-1在冠心病患者动脉僵硬度升高的机制中可能并不是重要因素。本研究在国内首次研究了大内皮素-1与动脉僵硬度在冠心病患者中的关系，有助于进一步了解内皮素系统和心血管疾病发生发展及预后的关系。

内皮素主要包括内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3，它们是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态及血管功能异常及重塑起重要作用[12,13]。大内皮素-1是内皮素-1的前体，可在内皮素转化酶的作用下成为内皮素-1。内皮素-1是迄今为止发现的作用最强的缩血管物质，其引起的血管收缩、心肌缺血、代谢紊乱和细胞增殖是与血管损伤有关疾病的共同致病因素[16,17]。

在正常的生理状态下，内皮素-1主要在血管内皮细胞中产生，产生的量很小。但在病理情况下，内皮素-1可在多种细胞中大量生成，这些细胞包括内皮细胞、血管平滑肌细胞和炎症细胞（包括巨噬细胞和白细胞）等[13]。

动脉僵硬度是目前临床上常用的重要的心血管病指标[1-5]，它反映多种心血管危险因素对大动脉的累积效应，对心血管疾病具有重要的预后作用，它主要是由动脉血管壁的结构和功能特征决定的。目前，颈股动脉脉搏波传导速度是无创检测动脉僵硬度的经典指标。

研究表明，内皮素-1除了具有强大的收缩血管的作用外，在炎症、氧化应激、基础血管张力[18]、血管重塑[19]等过程中都具有重要的调节作用，这些因素也都是调节动脉血管僵硬度的重要因素。因此，内皮素系统在调节动脉僵硬度的过程中可能具有重要的作用。一项动物研究表明，内源性内皮素-1对大动脉僵硬度可能具有调节作用[20]。一项在59例冠心病患者中进行的研究表明，血浆内皮素-1与动脉僵硬度呈正相关[21]。最近的一项研究提示，选择性的内皮素A受体拮抗剂可降低慢性蛋白尿肾病患者的动脉僵硬度[22]。但是，目前有关内皮素系统和动脉僵硬度的研究仍非常少，内皮素系统和动脉僵硬度在心血管疾病中的关系未阐明。本研究在国内首次在冠心病患者中探讨了内皮素系统和大动脉僵硬度的关系。

大内皮素-1比内皮素-1更加稳定，半衰期更长，能比血循环中内皮素-1水平更准确地反映内皮素的生成情况[23,24]。另外，有研究提示，与内皮素-1相比，大内皮素-1水平与血流动力学指标、超声心动图指标具有更好的相关性，与慢性心衰患者预后的相关性更好[25,26]。目前，大内皮素-1已成为一项重要的心血管疾病指标[14]。所以在本研究中，我们探讨了大内皮素-1与动脉僵硬度在冠心病患者中的关系。

在本研究中，除了检测大内皮素-1，还检测了多个重要的临床指标，包括年龄、血压、hs-CRP[27]、腰围、空腹血糖、血尿素氮、低密度脂蛋白等。虽然在单因素分析中，包括大内皮素-1在内的多个指标，如年龄、血压、hs-CRP、腰围、空腹血糖、血尿素氮、低密度脂蛋白等与颈股动脉脉搏波传导速度具有相关性，但多因素分析表明，在冠心病患者中只有年龄、平均动脉压、血肌酐、Log脂蛋白（a）和糖化血红蛋白与动脉僵硬度独立相关，大内皮素-1与动脉僵硬度没有显著的独立相关性，这可能提示内皮素系统可能不是影响冠心病患者动脉僵硬度的重要因素。本研究有助于了解在冠心病中内皮素系统与动脉僵硬度的关系，对进一步了解内皮素与心血管疾病发生发展和预后具有一定的意义，也对进一步了解大内皮素-1的临床意义有一定的价值。在本研究中，我们虽然严格控制了其他临床情况对试验的影响，但样本量偏小，可能尚需进一步扩大样本量来进行进一步的研究。

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The relationship between big ET-1 and arterial stiffness in patients of coronary artery disease

WANG Zhi-guang＊， LÜ Na-qiang， LI Mu-wei， et al.＊Department of Cardiology， Henan Provincial People’s Hospital， Zhengzhou 450003， China

DANG Ai-min， E-mail：amdang@fuwaihospital.org

Objective To evaluate the association between big ET-1 and cf-PWV in CAD patients.Methods We enrolled 95 CAD patients and obtained plasma big ET-1， cf-PWV， blood pressure， CRP（C-reactive protein）， and cf-PWV.Multiple regression analyses were used to assess the relationships between big ET-1 and both PWVs.Results In this study， plasma big ET-1 positively correlated with age， blood pressure（SBP：systolic blood pressures， DBP： diastolic blood pressures， MAP： mean arterial blood pressure， PP： pulse pressure）， log hs-CRP， log big ET-1， waist circumference， fasting glucose， BUN（blood urea nitrogen） and LDL-C（low-density lipoprotein cholesterol）.In multivariate analysis， the plasma big ET-1 levels were not significantly associated with cf-PWV in CAD patients（P＞0.05）.Conclusion In this study， we did not find a significant and independent relationship between plasma big ET-1 level and arterial stiffness measured by cf-PWV in CAD patients.More research may be needed.

Arterial stiffness； Big-endothelin； Pulse wave velocity

450003 河南省郑州市，河南省人民医院心内科（王志广、李牧蔚、高传玉）；中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院心内科（吕纳强、党爱民）

党爱民，E-mail：amdang＠fuwaihospital.org

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.09.008

R541.4

A

1672-5301（2014）09-0796－05

2014-06-30）