丁苯酞联合叶酸、B 族维生素治疗伴有Hhcy 的皮层下动脉硬化性脑病临床研究

尹楠 邢星 段瑞生 孔令雄 谢赟

皮层下动脉硬化性脑病(subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE)又称Binswanger 病(Binswanger disease，BD)或进行性皮层下血管性脑病，1894 年由Binswanger 首次报告，为白质病变的特殊类型，其主要病变为老年人大脑半球深部小动脉粥样硬化基础上出现的大脑皮层下白质弥漫性血管源性脱髓鞘变性，伴有多发性腔隙性脑梗死，与老年人学习、记忆力和认知功能下降有密切关系，是一种较为常见的小血管性痴呆，严重影响老年人的生活质量。丁苯酞软胶囊是一种新型神经保护药物，可改善脑缺血区微循环及脑细胞能量代谢。血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是脑小血管病的独立危险因素，其水平升高与SAE 的发生、发展有一定相关性，可能是其危险因素之一。叶酸及B 族维生素是纠正高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，Hhcy)的常用药物，但其对伴有Hhcy的小血管性痴呆患者认知功能的改善情况笔者尚未发现确切报道。本研究通过观察丁苯酞联合叶酸及B族维生素对SAE 患者认知功能的影响，为该病的防治提供新的途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年6 月至2015 年5 月在河北省人民医院神经内科住院的SAE 患者共86 例，其中男48 例，女38 例;年龄61 ～80 岁，平均年龄(71.6 ±6.5)岁;受教育程度(9.25 ±1.07)年;其中伴有高血压病者72 例，糖尿病者50 例，冠心病者42 例，高脂血症者67 例，均行头颅MRI 检查确诊。

1.2 纳入标准 (1)符合Barnett 等1990 年提出的诊断标准［1，2］:①中老年患者慢性进展性痴呆，呈阶梯、斑片样智能减退及精神症状;②多伴高血压、糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化、多次脑卒中发作等脑血管病危险因素;③符合皮质下痴呆的神经心理学改变特征，少数患者可不表现痴呆;④亚急性或慢性起病，常有锥体束征、锥体外系损害、假性球麻痹、小脑系统受损及帕金森综合征表现等局限性神经症状、体征，临床可出现较长时间的平稳和好转期;⑤头颅MRI T1 加权像显示双侧脑室周围及半卵圆中心白质对称性大片月晕样低信号影，T2 加权像示高信号影，无占位效应，严重者可与放射冠、半卵圆中心的异常信号融合，出现侧脑室扩大及脑室周围白质萎缩，并伴基底节、放射冠区腔隙性脑梗死灶;(2)长谷川痴呆量表(HDS)评定＜ 30分;(3)空腹血浆Hcy≥15 μmol/L。

1.3 排除标准 (1)大脑皮层或皮层下大面积(直径＞1.5 cm)脑梗死;(2)存在失语、失明、失聪、失用、失认等交流障碍而影响认知功能评价者;(3)阿尔茨海默病或卒中后短期内出现进行性恶化的其他类型痴呆;(4)近3 个月内有急性脑卒中病史，伴有意识障碍、严重头部外伤、恶性肿瘤、严重心肝肾功能不全、营养不良、大量饮酒及用药，癫痫、抑郁、精神异常无法合作者;(5)正常压力性脑积水或帕金森病;(6)对治疗药物过敏、不能口服药物患者;(7)孕妇、哺乳期女性。将所有患者按随机原则分为治疗组和对照组，每组43例。2 组患者在年龄、性别比、身高、体重、受教育程度及各项生化指标(包括空腹血糖、血脂、肝肾功能、电解质、糖化血红蛋白)等方面差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.4 药物 丁苯酞软胶囊由石药集团恩必普药业有限公司生产，规格0.1 g/粒，产品批号118140208，叶酸片由天津力生制药股份有限公司生产，规格5 mg/片，产品批号1402260，维生素B6 片由上海信谊黄河制药有限公司生产，规格10 mg/片，产品批号022140120，甲钴胺片由华北制药股份有限公司生产，规格500 μg/片，产品批号FAD1402012。

1.5 治疗方法及观察指标 所有入组患者均接受常规检查包括身高、体重、腹围，心率、血压、血氧饱和度等生命体征。均过夜禁食12 h，于入院次日清晨空腹经标准静脉穿刺术留取静脉血送检化验Hcy。并由受过神经心理学专门培训的神经内科医师采用简易精神状态量表(mini-mental status examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(the Montreal cognitive assessment，MoCA)在安静的房间对患者进行认知功能评分测定。2 组均给予常规内科治疗如改善脑循环、营养神经、抗血小板聚集及控制血压、血糖、降脂等对症处理。治疗组在常规治疗的基础上加用丁苯酞软胶囊0.2 g，叶酸片5 mg，维生素B6 片10 mg，甲钴胺片500 μg 口服，均为3 次/d;对照组患者加用叶酸片5 mg，维生素B6 片10 mg，甲钴胺片500 μg 口服，均为3 次/d。2 组治疗时间均为1 个月，治疗结束后复测所有患者血浆Hcy 及生化指标水平以及MMSE、MoCA评分。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0 统计软件，计量资料以± s 表示，组间比较采用独立样本t 检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后量表评分及Hcy 值比较 2 组患者在身高、体重、血压、心率、血脂、血糖、肝肾功能、糖化血红蛋白等方面差异无统计学意义(P ＞0.05)。治疗前MMSE、MoCA 评分差异无统计学意义(P ＞0.05)，治疗后MMSE、MoCA 评分与同组治疗前相比有明显提高，差异有统计学意义(P ＜0.05)，治疗组治疗后MMSE、MoCA 评分均高于对照组(P ＜0.05)。治疗组治疗前血浆Hcy 水平和对照组比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗后，治疗组及对照组血浆Hcy 水平均较治疗前降低(P ＜0.05)，2 组治疗后Hcy 水平相差不大(P ＞0.05)。见表1。

2.2 不良反应 治疗过程中，治疗组出现1 例天冬氨酸氨基转移酶(AST)轻度升高，停药后恢复正常，对照组未见不良反应。所有患者治疗前后生命体征平稳，血糖、血脂、肝肾功能等均无明显变化。

表1 2 组患者MMSE、MoCA 评分及Hcy 值比较n =43， ± s

表1 2 组患者MMSE、MoCA 评分及Hcy 值比较n =43， ± s

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

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3 讨论

SAE 多发生于老年人(本组病例均＞60 岁)，约占我国老年人口比重的2%，是以进行性皮质下小动脉粥样硬化、脑白质亚急性或慢性缺血变性，以及多发性腔隙性脑梗死和痴呆为特征的一组综合征［3］，是缺血性脑血管病的特殊类型，也是血管性认知功能障碍的主要原因之一。该病归类为皮层下痴呆，起病隐匿，以缓慢进展的认知、情感、运动等众多方面的功能障碍为主要特征，并伴有头晕、头痛、情感淡漠、反应迟钝、妄想、尿失禁、肢体无力、步态不稳等。本病病因可能是长期高血压引起大脑皮层下脑髓质深穿支动脉粥样硬化，管壁增厚变硬及小动脉玻璃样变性，微血栓形成引起脑动脉的狭窄或闭塞，深部小动脉供血不足从而使皮层下深穿支动脉终末供血区长期处于低灌注状态，白质慢性缺血、缺氧及脑室周围水肿，导致大脑半球深部白质神经纤维髓鞘脱失或轴突缺失，而大脑皮层血管供血区的脑组织相对完好，故称为皮层下动脉硬化性脑病［4，5］。以往本病多为患者死后的病理学诊断，影像技术的不断发展，推进了人们对该疾病的临床诊断及神经影像学层面的认知。SAE 患者头颅MRI T1加权像表现为侧脑室周围及半卵圆中心等皮层下白质对称性低信号影，T2 加权像该部位呈高信号影，常伴有多发腔隙性脑梗死灶、脑室扩张及脑萎缩。基底节区和半卵圆中心聚集了与认知、学习、记忆功能有关的大量神经细胞核团和神经纤维，同时与额叶存在广泛的联系，损害会造成执行功能、记忆力、注意力、视空间等方面的功能障碍，如不积极治疗，脱髓鞘会进一步地扩大，认知功能障碍进行性加重，病情出现不可逆性进展，严重影响患者的生活质量。多数患者既往曾有多次脑卒中发生，并存在高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、动脉粥样硬化等多种危险因素，最终多因严重痴呆伴多器官功能衰竭而死亡，预后极差［6］，带来沉重的家庭和社会负担。因此早期发现及诊治成为临床重要研究方向。

MMSE 量表广泛应用于临床，通过对患者记忆、计算、理解与行为能力等方面的评价来判断有无痴呆，标准化程度及特异度高，重复性好，也是标准化智力状态检查工具之一。MoCA 量表参考MMSE 量表的认知项目和评分而制定，是对认知功能障碍进行快速筛查的评定工具，具有敏感程度高、覆盖领域全面、测试时间短等优点。因此本研究采用MMSE、MoCA 两种量表共同为SAE 患者的认知功能障碍情况进行综合评价。

治疗方面，应积极纠正动脉粥样硬化的病因和诱因，改善脑部缺血区微循环和能量代谢，促进受损脑细胞的神经功能恢复。丁苯酞软胶囊，其化学名称为dl-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，活性成分为dl-3-正丁基苯酞(NBP)，是从芹菜籽油中提取再经人工合成的消旋体，是我国拥有自主知识产权的一种新型药物，可直接通过血-脑屏障，作用于脑缺血所致脑损伤的多个病理环节，可发挥较好的神经保护作用。大量研究数据表明，丁苯酞可通过开放脑缺血区毛细血管来改善血液动力学，增加缺血区脑灌注和血流量，保护线粒体结构及功能，增加抗氧化作用和蛋白质合成，使患者缺血脑组织微循环及脑能量代谢均得到重构及改善［7］，减轻脑缺血所致脑水肿，使受损脑神经细胞功能得到修复，同时保护受损脑组织的中枢胆碱能神经功能，一定程度上延缓、改善了脑缺血区的神经功能和认知、记忆障碍［8］。本试验治疗组患者加用丁苯酞软胶囊每日三次，治疗1 个月后与对照组相比较MMSE、MoCA量表评分均显著提高，一定程度上证实丁苯酞软胶囊可从多方面改善SAE 患者的临床症状和认知、记忆功能，延缓了患者认知、情感等各方面功能的衰退。

Hcy 为蛋氨酸代谢过程中一种易发生氧化的含硫氨基酸，是代谢重要中间产物，其浓度受年龄、饮食习惯、肾功能异常等多种因素调节。其可产生活性超氧化物质，干扰脂质合成代谢，损伤血管内皮细胞，引发机体的氧化反应应答［9］，神经元细胞功能受损，加速脑老化的进展。Hcy 与载脂蛋白B 结合可形成致密复合物，沉积于动脉血管壁，导致冠状动脉和其他动脉粥样硬化病变的发生，使动脉僵硬程度增高;还可使脑微循环和血-脑屏障渗透性增加，使发生慢性脑缺血、脑白质疏松、脑萎缩的机率提高。Hcy 血浆中水平称为H 值(Hscore)，研究表明H 值与动脉粥样硬化的发生存在明显相关，H 值越高，动脉粥样硬化发生时间越早，血管内壁增厚甚至闭塞的程度越重［10］，是脑小血管病及脑白质缺血的独立危险因素，可预测其发生风险［11］。高水平的Hcy 被转化成同型胱氨酸，对海马神经元产生兴奋毒性，损害其DNA 修复功能，对患者记忆力等认知功能发生障碍［12］。因此说，Hhcy 与SAE的发生、发展相关，是缺血性脑小血管病的重要危险因素。叶酸和VitB12 均为蛋氨酸代谢的重要辅助因子。叶酸缺乏可增强神经元细胞兴奋性毒性、氧化应激、致凋亡因子及其他毒物的毒性，使神经元细胞对这些不利因素易感［13］，VitB 12 还是维持髓鞘结构和功能的一种辅酶，缺乏可导致核蛋白合成不足，引起髓鞘脱失、轴突变性。叶酸及B 族维生素是纠正Hhcy 的常用药物，可使血浆Hcy 水平下降。本试验中，2 组患者应用叶酸和B 族维生素1 个月后，血浆Hcy 水平均较治疗前明显降低，MMSE、MoCA 评分均较治疗前提高，提示叶酸及B 族维生素通过降低血浆Hcy 水平，从而提高SAE 患者的认知功能水平，与国内外文献报道相一致，继而说明Hhcy 是导致SAE 所致认知功能障碍的危险因素之一［14］。

本研究结果显示，丁苯酞、叶酸、B 族维生素从多方面明显改善伴有Hhcy 的SAE 患者的临床症状和认知功能，同时药物不良反应少，安全性较好，有效地防止疾病的进展，为治疗开辟出新的方向，值得临床推广和应用。

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