中药注射剂引起过敏反应和类过敏反应研究进展

曾祥麒，陈晓露，李 粒

(1.乐山职业技术学院，四川 乐山 614000；2.乐山市中医医院，四川 乐山 614000)



中药注射剂引起过敏反应和类过敏反应研究进展

曾祥麒1，陈晓露1，李 粒2

(1.乐山职业技术学院，四川 乐山 614000；2.乐山市中医医院，四川 乐山 614000)

近年来，中药注射剂引起的过敏反应和类过敏反应案例居高不下，引起了社会的广泛关注。目前，国内外对于中药注射剂引起的类过敏反应机制尚不清楚，相关的研究尚浅，有待进一步研究。对中药注射剂引起的过敏和类过敏反应的类型、原因和技术等进行介绍，希望对日后临床中药过敏反应检查提供参考价值。

中药注射剂；过敏反应；类过敏反应；研究进展

中药注射剂是采用现代高科技的中医药技术，从中药药剂中提取对治疗有效的成分，用于治疗危重症疾病的病患，对心血管疾病和肿瘤类疾病的治疗效果极佳。随着中药注射剂和临床医学的不断发展，其临床过敏和类过敏反应的报道逐年增加，中药注射剂的安全性受到了社会的质疑。研究表明，中药注射剂引起的类过敏反应发生率远远高于过敏反应。为此，我国食品药品监督管理局从2009年开始在全国范围内开展了中药注射剂安全性的抽检和评价工作。根据中药药物的免疫毒性进行指导，将中药注射剂的过敏和类过敏反应作为安全性研究的核心。本文主要对近年来过敏和类过敏反应的表现机制、实验方法和反应评价等进行研究，具体报道如下。

1 过敏反应机制

1.1 定义

由中药注射剂引起的过敏反应包括速发型、细胞毒型、免疫复合物型和迟发型四种。其中速发型是最常见且发病较快的重症疾病，临床表现为皮肤瘙痒、红肿甚至出现过敏性休克等，经常发生于鱼腥草注射剂和双黄连制剂等中药注射剂中；细胞毒型是在细胞膜上发生抗原抗体反应，产生溶血性贫血等反应；免疫复合物型指刺激人体的免疫系统，从而产生不易被吞噬的复合物，造成组织的损伤；迟发型作用于人体的淋巴细胞，发生的速度较慢，临床表现为药疹和接触性皮肤炎等。

1.2 产生原因

1.2.1 提取工艺不够完善 中药的成分十分复杂，某些药剂的病理学机制尚不明确，提取工艺不完善，导致某些杂质和植物蛋白无法完全去除。引起过敏反应可能是机理不明确的药剂本身，也可能是未完全去除的杂质部分。

1.2.2 药剂在人体发生反应较复杂 中药注射剂比西药更容易进入人体的血液循环，改变人体新陈代谢过程，易与人体内蛋白质结合，导致过敏反应的发生。

1.2.3 中药质量不达标 某些中药注射剂的质量标准较低，甚至连普通的药物毒性都没有完全去除，大大增加中药注射剂药物过敏反应的发生率。

1.2.4 个体差异性较大 中药注射剂中色素、蛋白质等成分可能以交替的形式存在于药物中，未完全溶解，在人体内容易发生氧化或者聚合反应，导致pH值和极性的改变等，从而产生大量不溶性颗粒，增加了药物过敏反应的发生。

1.2.5 其他 在中药注射剂的配制或者输液过程中，污染、输液速度和时间等可能会引起过敏反应；某些特殊人群，例如婴儿、老年和易过敏人群，对于较大剂量的中药注射剂其出现过敏反应的可能性大大增加。

1.3 检测技术

1.3.1 直接检测过敏物质 临床可通过凝胶色谱法和ELISA酶法对药物中确定能引起过敏反应的物质进行检测，例如头孢类抗生素药物中聚合物的存在容易引起过敏反应，因此可以直接检测聚合物的含量，严格控制过敏物质的标准。

1.3.2 皮肤过敏试验 在中药注射剂注射前，应当对患者进行全身过敏和皮肤过敏的试验，通过观察药物接触皮肤后的临床表征，观察和评价过敏反应的严重程度。

1.3.3 细胞因子和蛋白检测法 通过ELISA酶联免疫吸附试验对人体内血清和免疫细胞进行检测，以判断过敏反应是否发生，常用于评价双黄连注射液引起的过敏反应。

1.3.4 体外肥大细胞释放组胺试验 选择人体外肥大细胞作为试验对象，检测组胺的释放量，如果释放量未增高，说明发生过敏反应。

2 类过敏反应机制

2.1 定义

中药注射剂的过敏和类过敏反应都会迅速发生局部或者全身性症状，类过敏反应主要产生皮肤的损伤，包括红斑、荨麻疹、水肿等。虽然两者的临床表征非常相似，但是发病机理完全不同，类过敏反应在患者首次服药后即发生。目前，类过敏反应的发病机理尚待解析，可能与致敏物质刺激人体肥大细胞释放组胺有关，此纤溶蛋白生成激肽可能对类过敏的发生有影响。

2.2 实验方法

2.2.1 整体动物模型 国内外相关文献的研究表明，选择不同动物模型在类过敏反应研究中差异略有不同，其中猪犬反应的敏感性较强，鼠的症状表现较弱，因此不建议使用鼠作为整体动物模型的试验对象。以观察动物是否发生异常行为和血液中组胺的含量是否升高作为判断标准，进行类过敏反应的评价。若同时且持续3min以上出现红斑、水肿、痉挛和抽搐等症状，随着时间推移症状越加严重者，可判断为典型的泪过敏反应病症；若异常反应3min后消失，且没有持续加重的迹象，评定为不典型病症；若无异常反应和表征，可判定为无类过敏反应，表1和表2为致敏性犬类致敏性评判标准。

表1 异常行为评判标准

表2 致敏性评判标准

2.2.2 肥大细胞试验 过敏和类过敏反应均可使人体的肥大细胞释放组胺和糜蛋白酶等物质，引起一系列的人体病变反应。肥大细胞一旦存在于人体的组织内，当收到类过敏原物质的刺激时，可能会发生脱颗粒从而生成大量的生物介质(组胺等)。因此，可利用组胺成分的释放量和释放率区别过敏和类过敏反应，具体操作为：选择动物或者人作为试验对象，将药物与肥大细胞共同培养后，ELISA酶联免疫吸附反应测定组胺的释放量和释放率，若两者都升高则评定为类过敏反应，反之为过敏反应。

2.3 研究进展

2.3.1 中药注射剂种类 国内相关文献报告，引起类过敏反应的常见药物包括双黄连、鱼腥草、复方丹参、黄芪和肝炎灵等数十种中药注射剂，详情见表3。

表3 中药注射剂类过敏种类

2.3.2 注射辅料 吐温-80是临床常用的中药注射剂辅料，可以增加药剂溶解性，也是引起类过敏反应的主要原因之一。国内研究报告表明，吐温-80的类过敏反应机制可能与补体的激活有关。新型的辅料PLGA(乙交酯-丙酯共聚物)等物质，不仅具有较好的生物相容性，而且也能够增加注射剂的溶解性，易于控制药性，是临床研究的热点药物。研究表明，新型的辅料对于犬类的类过敏反应呈阴性，具有开发的潜力和价值。

2.3.3 中药成分 除了辅料吐温-80可能引起类过敏反应以外，中药注射剂中的药物成分也可能引起药物类过敏反应。目前，临床认为可能引起类过敏反应的药物成分包括黄芩苷、鱼腥草素和绿原酸等。其中，对于绿原酸的研究较为广泛，已发现茵栀黄、双黄连和清开灵等药物中的绿原酸成分类过敏反应检测呈阳性，但是其致敏用量等还需深入研究。

3 展望

临床常用的ELISA法是基于人体抗原和抗体反应，以生物酶作为标记物质，反应发生在抗原和抗体结合的位点之间，具有高度的特异性和灵敏性，因此检测无需分离物质，操作简单方便。但是，ELISA法可能存在非特异性吸附，造成临床假阳性或者假阴性的结果。同时，洗涤、读数和加样等操作对试验结果的影响较大。

研究表明，中药注射剂引起的类过敏反应发生率远远高于过敏反应。中药注射剂的过敏反应引起了社会的广泛重视，同时，中药质量标准的提高和新型过敏反应机制的研究和应用，有利于中药注射剂引起的过敏反应的早期发现和控制。目前，临床广泛使用动物进行过敏试验，周期较长而且指标不一定客观，亟需建立一种快速和准确的过敏反应检测方法，有利于临床中药注射剂的应用和发展。同时，控制中药注射剂中辅料吐温-80的质量和用量，建立一个完善和可靠的评价体系，对于临床中药用药具有指导意义，能够提高治疗的安全性，降低临床过敏和类过敏反应的发生率，具有临床研究价值。

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(责任编辑：魏 晓)

2014-12-04

四川省科技厅应用基础研究项目(2012JY0140)；四川省科技厅应用基础研究项目(2013JY0160)

曾祥麒(1963-),男, 乐山职业技术学院教授，研究方向为基础医学。

R286

A

1673-2197(2015)09-0035-02

10.11954/ytctyy.201509014