Rugosinone的全合成*

冯卫杨，甘海峰，黄 雨，郭 凯

(南京工业大学生物与制药工程学院，江苏南京 211816)

唐松草属植物具有较高的药用价值，应用广泛。唐松草属生物碱具有抗肿瘤、抗寄生虫、抗血小板聚集、抗矽肺及抗病毒等药理作用［1－4］，引起了国内外学者对该属植物的化学成分和药理作用进行深入研究。

Rugosinone是由 Doskotch等［5］于 1980 年从Thalictrum Rugosum中分离得到的一个苯甲酰基异喹啉生物碱;并且随后对其全合成进行了报道。研究Rugosinone的全合成具有重要的理论意义，也具有较大的药学研究价值。

本文在对异喹啉生物碱的研究基础［5］上，设计并完成了Rugosinone的全合成。即以3，4-亚甲二氧基苯甲醛(1)和1，2，3-三甲氧基苯(4)为起始原料，经 Vilsmeier反应、还原、氯化、氰解、水解、酰化、Bischler－Napieralski反应、氧化及 BCl3选择性脱甲基等反应合成了Rugosinone(Scheme 1)，总收率20.2%，其结构经1H NMR，13C NMR，MS和HR-ESI-MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪(温度未校正);Bruker AV 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Bruker Tensor 27 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片);Agilent Q-TOF 6520型电喷雾质谱仪。

2，3，4-三甲氧基苯乙酰氯(9)参考文献［9］方法制得;其余所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)3，4-亚甲二氧基苯乙胺(3)的合成［6－7］

在反应瓶中依次加入1 3.0 g(20 mmol)，硝基甲烷40 mL和乙酸铵2.30 g(30 mmol)，搅拌下回流反应1 h。冷却，过滤，滤饼用50%乙醇(20 mL)洗涤，干燥得黄色固体 2 3.13 g，收率81.1%，m.p.153 ℃ ～154 ℃。

在反应瓶中加入LiAlH40.93 g(24.4 mmol)和无水THF 6 mL，搅拌下于室温滴加2 1.35 g(7.0 mmol)的无水 THF(50 mL)溶液，滴毕，回流反应11 h。冷却至0℃，用30%NaOH溶液分解过量LiAlH4，加入乙酸乙酯(50 mL)，搅拌0.5 h;过滤，滤饼用乙酸乙酯(20 mL)洗涤，合并滤液和洗液，用饱和食盐水(10 mL)洗涤，干燥，浓缩得黄色液体3 1.11 g，收率96%。

(2)2，3，4-三甲氧基苯甲醛(5)的合成［8］

在反应瓶中加入4 15.12 g(0.09 mol)和无水 DMF 27.8 mL(0.36 mol)，搅拌下于 0 ℃滴加重蒸的 POCl316.5 mL(0.18 mol)，滴毕，于室温反应1 h;于60℃反应2 h;于75℃反应6 h。冷却，倒入冰水中，用10%NaOH溶液调至pH 7，用乙酸乙酯(200 mL)萃取，合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得淡黄色液体5 15.17 g，收率 86%;1H NMR δ:10.25(s，1H)，7.61(d，J=8.8 Hz，1H)，6.76(d，J=8.8 Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)。

(3)2，3，4-三甲氧基苯甲醇(6)的合成

在反应瓶中加入5 3.92 g(0.02 mol)和无水乙醇40 mL，搅拌使其溶解;于0℃分4批加入NaBH40.98 g(0.028 mol)，加毕，于室温反应 2 h。减压浓缩，残留物用40 mL氯仿溶解，依次用水(30 mL)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色液体6 3.76 g，收率95%。

(4)2，3，4-三甲氧基苯乙腈(7)的合成

在反应瓶中依次加入6 1.90 g(9.5 mmol)和无水甲苯12 mL，搅拌下于室温缓慢滴加氯化亚砜0.88 mL(12.1 mmol)，滴毕，反应 2 h。加水 6 mL，用饱和碳酸钠溶液调至pH 7～8，有机相用水(2×5 mL)洗涤，转移至50 mL单口瓶中，依次加入四丁基碘化铵(TBAI)0.156 g(0.42 mmol)，KCN 0.84 g(12.8 mmol)和水 10 mL，于 90 ℃反应2 h。冷却，分液，水相用甲苯(2×5 mL)萃取，合并有机相，依次用水(2×5 mL)和饱和食盐水(5 mL)洗涤，干燥，浓缩后经硅胶柱层析［梯度洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=9∶1～5 ∶1］纯化得无色液体 7 1.38 g，收率 69.8%;1H NMR δ:7.01(d，J=8.5 Hz，1H)，6.65(d，J=8.5 Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，6H)，3.64(s，2H)。

(5)2，3，4-三甲氧基苯乙酸(8)的合成

在反应瓶中依次加入7 0.92 g(4.4 mmol)，NaOH 0.32 g(7.5 mmol)和水 6 mL，搅拌下回流反应 3 h。冷却，用2 mol·L－1盐酸调至 pH 2，用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，分别用水(10 mL)和饱和食盐水(10 mL)洗涤，干燥后，浓缩得白色固体8 0.96 g，m.p.101℃ ～102℃，收率 96.5%;1H NMR(DMSO-d6)δ:12.17(s，1H)，6.89(d，J=8.4 Hz，1H)，6.72(d，J=8.4 Hz，1H)，3.73 ～3.77(m，9H)，3.44(s，2H)。

(6)N-［2-(苯并［d］［1，3］二噁唑-5-基)乙基］-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酰胺(10)的合成［9］

在反应瓶中依次加入3 0.62 g(3.75 mmol)，二氯甲烷10 mL，碳酸钠1.70 g(16 mmol)和水12 mL，搅拌下于0℃缓慢滴加9，滴毕，于室温反应2 h。用二氯甲烷(12 mL)稀释，有机相依次用1 mol·L－1盐酸(12 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(12 mL)洗涤，干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=100∶1］纯化得黄色油状物 10 1.11 g，收率 94.8%;1H NMR δ:6.89(d，J=8.5 Hz，1H)，6.87(d，J=7.9 Hz，1H)，6.65(d，J=8.5 Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.50(d，J=7.9 Hz，1H)，5.92(br s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，6H)，3.50(s，2H)，3.42(q，J=6.2 Hz，2H)，2.65(t，J=6.7 Hz，2H);MS m/z(%):374.2［M+，53］;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H23NO6{［M+H］+}374.159 8，found 374.160 4。

(7)1，3-二噁唑［4，5-g］异喹啉-5-基-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲酮(12)的合成［5，10-12］

在反应瓶中依次加入 10 1.11 g(2.97 mmol)，无水乙腈 25 mL 和 POCl32.39 mL，搅拌下回流反应3 h。冷却，减压浓缩，残留物用甲醇(4 mL)溶解，倒入碎冰中，用25%氨水调至pH 9，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(30 mL)和饱和食盐水(15 mL)洗涤，干燥，浓缩得11粗品0.99 g，直接进行下步反应。

在反应瓶中依次加入11粗品0.99 g，NaHCO30.70 mg(8.3 mmol)和无水 DMF 20 mL，通O2，搅拌下于120℃反应3 h。冷却，用乙酸乙酯(35 mL)稀释，依次用水(30 mL)和饱和食盐水(20 mL)洗涤，干燥，浓缩后经硅胶柱层析(A=4 ∶1～5 ∶1)纯化得黄色泡状物 12 0.74 g，收率68%，m.p.139 ℃ ～140 ℃(140.0 ℃ ～140.5℃［5］);1H NMR δ:8.36(d，J=5.5 Hz，1H)，7.57 ～7.64(m，3H)，7.15(s，1H)，6.80(d，J=8.8 Hz，1H)，6.13(s，2H)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.36(s，3H);13C NMR δ:194.9，158.1，156.3，154.1，151.1，149.4，141.8，140.0，135.5，126.5，126.0，122.9，121.8，107.3，102.7，102.5，101.8，60.9，60.6，56.2;MS m/z(%):368.1［M+，100］;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H17NO6{［M+H］+}368.112 9，found 368.112 0。

(8)Rugosinone 的合成［5］

在反应瓶中依次加入12 100 mg(0.27 mmol)和二氯甲烷20 mL，搅拌下冷却至－18℃，缓慢滴加 －70 ℃的1.5 mol·L－1BCl3二氯甲烷溶液，滴毕，于室温反应5 min。加水淬灭反应，分液，有机层用水(2×20 mL)洗涤，干燥，浓缩后经硅胶柱层析［梯度洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)=19∶1～9∶1］纯化得淡黄色固体 Rugosinone 70 mg，收率73%，m.p.220 ℃ ～222 ℃;1H NMR δ:12.40(br s，1H)，8.43(d，J=5.5 Hz，1H)，7.62(d，J=5.5 Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.20(d，J=9.1 Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.41(d，J=9.1 Hz，1H)，6.11(s，2H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H);13C NMR δ:198.5，159.3，158.4，153.5，151.4，149.4，140.3，136.6，135.7，130.6，123.5，121.9，115.0，103.3，102.9，102.0，101.8，60.8，56.2;MS m/z(%):354.1［M+，83］;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H15NO6{［M+H］+}354.097 2，found 354.098 0。

2 结果与讨论

2.1 合成

在本文设计的Rugosinone合成路线中，关键在于7的合成。以4为起始原料，经Vilsmeier醛化、硼氢化钠还原、氯化、氰解和碱性水解制得7。

文献［13］方法以 2-苯甲酰基-6，7-亚二甲氧基-1，2-二氢异喹啉-1-甲腈(reissert化合物)为起始原料，氢化钠为碱，与5进行加成反应，所得产物再经过碱性水解制得醇中间体，再经Na2Cr2O7/HOAc氧化得Rugosinone。该方法起始原料不易获得，操作不便，对环境并不友好。本文所设计的合成路线最大亮点在于制得11后，通过一步环境友好氧化的方法，方便有效地制得12，收率68%。

该研究以 1，2，3-三甲氧基苯和 3，4-亚甲二氧基苯甲醛为起始原料，经10步反应以20.2%的总收率完成了天然产物Rugosinone的全合成，为该类化合物的合成提供了参考。

［1］李圣各，苏钰清，马冬珂，等.唐松草属植物中生物碱类化学成分和药理作用的研究进展［J］.现代药物与临床，2014，29(3)，312 －321.

［2］李诒光，罗永明，陈杰.唐松草属植物的化学与药理研究概况［J］.江西中医学院学报，2001，13(2)，93－95.

［3］ 韩春红，刘谦，刘金花，等.唐松草属植物化学成分研究进展［J］.Agri Sci Tech，2013，14(1):54 －58，68.

［4］陈琪，徐安龙.唐松草属植物抗癌有效成分研究进展［J］.中山大学研究生学刊(自然科学版)，2000，21(2):47－50.

［5］Cheng H Y，Doskotch R W.Alkaloids of Thalictrum XXXI.Synthesis of rugosinone［J］.J Nat Prod，1980，43(1):151－156.

［6］Ding H X，Lu W，Li H B，et al.Synthesis and biological evaluation of novel compounds related to 1-arylnaphthalene lignans and isoquinolines［J］.Chem Biodiver，2005，2(9):1217 － 1231.

［7］Batra S，Sabnis Y A，Rosenthal P J，et al.Structurebased approach to falcipain-2 inhibitors:Synthesis and biological evaluation of 1，6，7-trisubstituted dihydroisoquinolines and isoquinolines［J］.Bioorg Med Chem，2003，11(10):2293 －2299.

［8］张广贵，张应鹏，苟国俊，等.3，4，5-三甲氧基肉桂酸的制备［J］.中国医药工业杂志，2007，38(11):761－762.

［9］Kuhakarn C，Panyachariwat N，Ruchirawat S.A variation of the Pictet-Spengler reaction via a sequential reduction-cyclization reaction of N-acylcarbamates:Synthesis of 1-substituted tetrahydroisoquinoline derivatives［J］.Tetrahedron Lett，2007，48(46):8182 －8184.

［10］Rozwadowskaa M D，Chrzanowskad M，Brossia A，et al.Mammalian alkaloids:o-methylation of(S)-and(R)-dideoxynorlaudanosoline-1-carboxylicacidby catechol o-methyltransferase and identification of a yellow pigment obtained at physiological pH［J］.Helv Chim Acta，1988，71(7):1598 －1607.

［11］Awuah E，Capretta A.Strategies and synthetic methods directed toward the preparation of libraries of substituted isoquinolines［J］.J Org Chem，2010，75(16):5627－5634.

［12］Weisbach J A，Kirkpatrick J L，Macko E，et al.Synthesis and pharmacology of some α-keto，α-hydroxy，αamino-1-benzylisoquinolines［J］.J Med Chem，1968，11(4):760－764.

［13］ 陈志宇，杜小娟，刘丽艳，等.苯甲基异喹啉生物碱的合成［J］.承德医学院学报，1999，16(2):167－170.