消痰化瘀方对高脂血症内皮功能及颈动脉粥样硬化的影响

王晓东　张凯　陈海英　何英肖　陈利明　陈晓辉　郭秋红

消痰化瘀方对高脂血症内皮功能及颈动脉粥样硬化的影响

王晓东张凯陈海英何英肖陈利明陈晓辉郭秋红

【摘要】目的研究消痰化瘀方对高脂血症患者颈动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)和血管内皮功能的影响，探讨其抗动脉粥样硬化的作用机制。方法将110例高脂血症患者随机分为2组，治疗组给予消痰化瘀中药，对照组服用阿托伐他汀钙片，观察2组服药24周后血浆ET-1、NO水平及颈动脉内膜-中层厚度(IMT)、斑块面积的变化情况。结果2组患者治疗后血浆ET-1浓度较治疗前降低，NO含量升高，颈动脉IMT降低，斑块面积缩小，差异有统计学意义(P＜0.05或＜0.01) ;治疗后2组比较，各项指标差异未见统计学意义(P＞0.05)。结论消痰化瘀方具有显著的抗AS作用，这些作用可能与其有效调节ET-1/NO动态平衡，保护内皮细胞并逆转其功能紊乱作用相关。

【关键词】消痰化瘀方;高脂血症;颈动脉粥样硬化;内皮功能; ET-1; NO

项目来源:河北省科技攻关计划资助课题(编号: 12276104D-45)

作者单位: 075700河北省张家口市，蔚县人民医院(王晓东、陈利明、陈晓辉) ;河北中医学院(张凯、陈海英、何英肖、郭秋红)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的重要发病原因，血管内皮细胞损伤及其功能减退是AS发病的始动环节，而脂质代谢紊乱及其在血管内皮沉积在AS的发生和发展中具有重要的作用。众多研究显示痰瘀互结是脂质代谢异常所致AS患者中医辨证时主要证型［1］。本研究旨在观察中药消痰化瘀方对高脂血症合并颈动脉粥样硬化患者内皮功能的影响，探讨其抗动脉粥样硬化的作用机制，并与阿托伐他汀钙片进行了临床比较，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2011年3月至2013年12月在河北省中医院辨证为痰瘀互结型高脂血症患者110例，其中男64例，女46例;年龄45～70岁，平均(61±5)岁。将患者随机分为2组，每组55例，2组患者在性别比、年龄、病情的程度等临床资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2西医诊断标准高脂血症参照《中药新药临床研究指导原则》［2］标准:三酰甘油(TG )≥1.7 mmol/L;或胆固醇(TC)≥5.7 mmol/L;或高密度脂蛋白(HDL-C )≤1.04 mmol/L (男)，或≤1.17 mmol/L(女) ;或低密度脂蛋白(LDL-C)＞3.64 mmol/L。颈动脉硬化判定标准［3］:以动脉内膜光滑、内膜中层厚度(IMT)＜1.0 mm者为正常颈动脉，以1.0 mm≤IMT＜1.5 mm为颈动脉硬化增厚。

1.3中医辨证分型标准痰瘀互结型诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［2］高脂血症的中医证候条目及1986年全国第二届活血化瘀研究学术会议协定的《血瘀证诊断标准》［4］制定: (1)痰浊阻遏证:胸闷气短、呕恶痰涎、头重如裹、肢麻沉重。(2)瘀血阻滞证:胸胁胀痛、心前区刺痛、心烦不安。(3)舌脉象:舌质暗红或有瘀点，舌下脉络紫胀，苔黄腻或白腻，脉沉涩或弦滑。符合(1)、(2)项各一个及以上症状，同时具备舌暗红、苔腻，以及相应脉象者可辨证为痰瘀互结证。

1.4纳入标准符合西医高脂血症合并颈动脉粥样硬化诊断标准和中医痰瘀互结辨证分型的患者。

1.5排除标准属于继发性高脂血症患者;不属于痰瘀互结中医证型诊断患者;正在妊娠或哺乳期的女性;伴有糖尿病等内分泌功能紊乱或肝胆疾病患者;半年内曾患脑血管意外、急性心肌梗死、重大手术或严重创伤患者;正在使用肝素、甲状腺素等治疗药物患者;近2周曾服用降脂药物或其他影响血脂代谢药物患者。

1.6治疗方法治疗组应用消痰化瘀方加减治疗:丹参、泽泻各30 g，生黄芪、决明子各20 g，炒白术15 g，郁金12 g，清半夏、生山楂、生大黄(后下)、姜黄各10 g。加减:伴头晕者，加菊花10 g，夏枯草、天麻各15 g;伴肢体麻木者，加鸡血藤30 g，地龙15 g，红花10 g;伴脘腹胀满者，加木香、厚朴各10 g;伴腰膝酸软者，加菟丝子15 g，杜仲10 g;伴胸胁闷痛者，加瓜蒌12 g，薤白10 g。上述药物均采用中药免煎配方颗粒，由广东一方制药有限公司提供。每日1剂，分早、晚2次温开水冲服。对照组给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产)，每次20 mg，每日1次。在治疗期间，停用其他中西药物。2组疗程均为24周。

1.7观察方法

1.7.1颈动脉IMT、斑块面积测量:采用美国惠普SONOS-5500彩色多普勒超声心动彩超仪，探头频率设置7.5～12.0 MHz。测量时取仰卧位，头偏向需监测部位的对侧。分别于双侧颈总动脉远端分叉处1 cm、颈动脉窦部及颈内动脉起始段1 cm处测量，以管腔内膜交界面到中膜与外膜交界面之间的垂直距离为IMT。观察有无斑块形成，计算斑块面积。斑块定义为局部回声结构突出管腔，厚度＞0.13 cm。斑块面积计算方法:分别测量每个斑块的三条直径，选择数值最大的两条径线作为长、宽相乘，计算斑块面积。

1.7.2血浆ET-1、NO水平检测:所有受检对象均于清晨6∶00～8∶00空腹抽取肘静脉血，注入含10% EDTA-Na2 30 μl和抑肽酶40 μl试管内，混匀后在4℃离心，分离血浆，采用放射免疫法测定血浆ET-1浓度(试剂盒购自解放军总医院科技开发中心放免研究所) ;采用硝酸还原酶法测定NO浓度，将NO3－还原为NO2－，通过显色深浅测定光带浓度的高低(试剂盒购自南京建成生物工程研究所)。均严格按试剂盒说明书要求进行检测。

1.8统计学分析应用SPSS 12.0统计软件，计量资料以±s表示，组间均数比较采用两样本均数t检验，自身前后对照采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组药物对颈动脉IMT及斑块面积的影响2组药物治疗后颈动脉IMT显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01) ;治疗后2组间比较，颈动脉IMT改善无显著差异(P＞0.05)。110例患者中检出颈动脉硬化斑块者68例，其中对照组33例，治疗组35例。治疗后2组斑块面积均显著缩小(P＜0.05)，2组间比较无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1　2组药物对颈动脉IMT、斑块大小的影响n=55±s

表1　2组药物对颈动脉IMT、斑块大小的影响n=55±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01

组别　IMT(mm)治疗前　治疗后斑块大小(mm2)治疗前　治疗后治疗组　1.35±0.27　0.96±0.23#　25.2±7.9　16.5±7.3*对照组　1.32±0.20　0.97±0.25#　24.3±6.3　17.4±6.6*

2.22组药物对血浆ET-1、NO水平的影响2组药物治疗后血浆ET-1水平明显降低，NO水平明显升高，与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.01) ;治疗后2组比较，血浆ET-1、NO水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2　2组药物对血浆ET-1、NO水平的影响　n=55，±s

表2　2组药物对血浆ET-1、NO水平的影响　n=55，±s

注:与本组治疗前比较，*P＜0.01

组别　ET (pg/ml)治疗前　治疗后NO (μmol/L)治疗前　治疗后治疗组　80.75±12.16 58.01±7.99*　35.22±3.36　50.12±6.02*对照组　78.98±11.27 59.21±8.01*　33.89±4.55　51.22±7.19*

3　讨论

中医学对高脂血症合并AS并无具体病名，根据患者临床表现，将其归于“胸痹”、“中风”、“眩晕”、“痰浊”、“血瘀”、“脉痹”等范畴。课题组认为现代人们恣食肥甘或饮酒过度或好逸少动而又所欲不遂，渐致脾失健运，水谷精微无法正常输布，聚湿生痰;加之肝气郁滞，肝失疏泄，气血运行不畅，痰瘀塞滞脉道，沉积血府，渐而发为本病。故气虚失运，痰瘀互结为其主要病机，补气健脾，消痰化瘀为其有效治法。消痰化瘀方中黄芪、白术补气健脾，以助水湿运化，杜绝生痰之源;柴胡、决明子条达肝气，疏肝利胆;半夏、泽泻燥湿化痰，利水行饮;丹参、郁金、姜黄、生山楂通行气血，活血通脉;生大黄通腑导滞，降浊祛脂。诸药合用，共奏补气健脾，消痰降浊，活血通脉之功，恰合病机。我们以往研究结果已证实消痰化瘀方能有效调节血脂，显著改善患者临床症状［5］。

越来越多的研究发现，血管内皮功能失调是AS病理过程中的一个早期改变，并且影响AS进展的全过程。血管内皮具有内分泌、自分泌和旁分泌功能，通过释放多种血管活性物质，维持血管张力、抑制血小板聚集、抑制平滑肌细胞增生，对血管壁起保护作用。改善血管内皮功能是治疗AS的重要手段。缩血管因子ET-1和舒血管因子NO是内皮细胞分泌的重要血管活性物质，为早期判断血管内皮细胞功能受损的指标之一，参与AS的形成及病理过程，是AS的重要致病因素［6］。

研究证实高脂血症时氧自由基(oxygen-free radicals，OFRs)生成增多，使脂质过氧化进而促使氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)含量增多，与内皮细胞的LOX-1受体结合，抑制NO的天然前体—L-精氨酸(L-Arg)的运转从而抑制NO的合成，促进ET-1的分泌，这是一条重要的ox-LDL破坏内皮功能导致AS的途径［7］。ET-1具有很强的促血管平滑肌细胞增殖、收缩血管和升高血压等作用。研究发现高脂血症时动脉硬化组织内ET-1过度合成和释放，受体数目明显上调，表现为ET-1持久的缩血管作用，诱发血管内皮损伤，巨噬细胞浸润以及平滑肌细胞的迁移增殖。NO可扩张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血栓形成，对血管壁起保护作用［8］。内皮功能正常则细胞所分泌的ET-1 和NO之间存在动态平衡，共同维持血管正常舒缩功能。此平衡如若遭到破坏，则血管内皮分泌功能紊乱，ET-1合成和释放增加，NO减少，引起血管痉挛狭窄，平滑肌细胞增殖，血小板聚集和血栓形成，则启动AS复杂的病理进程［9］。

IMT增厚和动脉斑块形成是早期AS发生的标志性改变［10］。阿托伐他汀钙作为降脂药物已广泛用于临床，因其能减少内源性胆固醇合成，降低斑块内的脂质沉积，延缓甚至逆转斑块的形成［11］，对于AS已显示出良好的治疗效果，然而其不良反应也不容忽视。本研究结果显示，高脂血症患者经消痰化瘀方干预后，可显著降低颈动脉IMT厚度，缩小斑块面积，具有与阿托伐他汀钙相似抗AS临床疗效，对于防治AS疾病具有重要意义。此次研究还提示两组药物均可降低血浆ET-1浓度，升高NO含量，有效调节ET-1/NO动态平衡，保护内皮细胞并逆转其功能紊乱，这可能是2组药物抗AS作用机制之一。

参考文献

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9Miyaochi T.Increased plasma concentration of endothelin-1 in cholesteral-fed rats.Atherosclerosis，1992，93: 257.

10李伟霞，周宇.超声检查颈动脉粥样硬化斑块与冠心病诊断的初步研究.贵州医药，2012; 36: 841.

11王长华.他汀类药物的抗炎效应.国际心血管病杂志，2004，31: 227-229.

(收稿日期:2014－11－20)

通讯作者:郭秋红，050200河北中医学院; E-mail: qiuhong70105@163.com

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.009

【文章编号】1002－7386(2015) 08－1151－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R 589.21