急性呼吸窘迫综合征患者血清雌二醇水平对血管外肺水的影响

姚志军，陈兴旺，周华锋，陈后旺，陈少霖，赖剑波

（广州医科大学附属深圳沙井医院 重症医学科，广东 深圳518104）

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）病死率高达40%，其临床主要病理改变表现为血管外肺水增多，而影响血管外肺水的因素有很多，如上皮钠通道、糖皮质激素、呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）、一氧化碳CO、肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）、一氧化氮NO等。近年来有报道称，还可能与内分泌性激素有关系[1]。本文通过监测部分男性ARDS患者血清雌二醇（estradiol，E2）、肺血管通透性指数（pulmonary vascular permeability index，PVPI）和血管外肺水指数（extravascular lung water index，ELWI）的变化，探讨血清E2水平对血管外肺水的影响。

1 资料与方法

1.1 入选标准

ARDS的诊断标准参照2012年欧洲危重症协会、美国胸科学会及美国危重症学会共同修订的柏林标准：①起病1周内具有明确的危险因素或在1周内出现新的或突然加重的呼吸系统症状；②呼吸衰竭不能完全用心力衰竭或液体过负荷解释，行多普勒超声心动图排除静水压增高型肺水肿；③胸片或胸CT示两肺透光度减低影，不能用渗出、小叶/肺不张或结节影来解释；④在持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）/PEEP≥5 cmH2O时，PaO2/FiO2≤300mmHg。排除标准：①年龄<18岁的患者；②女性患者；③有弥漫性肺出血者；④免疫抑制性疾病患者；⑤有心力衰竭临床症状者；⑥肺动脉栓塞者；⑦2周内死亡的患者。

1.2 临床资料

根据ARDS入选标准和排除标准，选取2012年12月-2014年4月在广州医科大学附属深圳沙井医院中心ICU住院的55例男性ARDS患者，平均（45.7±12.6）岁。原发病因包括重症感染、重症胰腺炎、肠坏死、消化道穿孔、恶性肿瘤晚期、多发伤、脑血管意外、白血病和心跳呼吸骤停等。住院治疗2周后根据是否存活分为死亡组和存活组。

1.3 监测指标

所有患者在确诊ARDS后第1、3和7天抽血测定血清E2水平，在抽血时同时用PICCO监护仪测定PVPI和ELWI水平。血清E2的测定采用电化学发光免疫技术，检测仪和试剂均由上海罗氏公司提供。PICCO监护仪为PULSION Medical Systems AG公司生产，型号为PC8100。

1.4 治疗

所有患者入院后按ARDS规范化治疗，包括原发病治疗、机械通气、液体管理及营养支持等治疗，未使用性激素。55例患者行有创机械通气，呼吸模式为压力控制/辅助呼吸，采用小潮气量（6～8ml/kg）、低平台压（<30 cmH2O）、适当的PEEP和FiO2维持足够的氧合。每天在PICCO监测下根据循环状况和ELWI水平进行液体管理，在保证组织灌注的前提下尽量维持液体适当负平衡。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，用t检验，相关性分析用Pearson分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

55例ARDS患者根据入院2周内是否存活，统计出存活组31例，死亡组24例。存活组患者的呼吸机支持压力、平台压、PEEP和FiO2在住院第1、3和7天显著低于死亡组（P<0.05）。两组患者的液体出入量在第1天呈正平衡，第3和7天维持适当负平衡，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

两组比较，患者入院第1天的血清E2水平差异无统计学意义（P>0.05）；与第1天比较，存活组患者第3天的血清E2水平无明显变化（P>0.05），死亡组患者的血清E2水平则开始显著下降（P<0.05）；与第3天比较，存活组患者第7天的血清E2水平出现明显升高（P<0.005），而死亡组患者的血清E2水平继续显著下降（P<0.01）。

两组比较，患者入院第1天的PVPI和ELWI差异无统计学意义（P>0.05）；与第1天比较，存活组患者第3天的PVPI和ELWI明显升高（P<0.005），死亡组患者的PVPI和ELWI亦明显升高（P=0.001，0.000）；与第3天比较，存活组患者第7天的PVPI和ELWI开始出现明显下降（P<0.01），而死亡组患者的PVPI和ELWI则继续显著升高（P<0.02）。

两组患者的血清E2水平与PVPI和ELWI呈显著负相关（相关系数r=-0.642，P<0.05）。见附表。

附表 两组ARDS患者血清E2、PVPI和ELW I指标比较 （±s）

附表 两组ARDS患者血清E2、PVPI和ELW I指标比较 （±s）

注：1）与第1天比较，t=0.53，P=0.602；2）与第3天比较，t=3.01，P=0.005；3）与第1天比较，t=3.09，P=0.004；4）与第3天比较，t=2.90，P=0.007；5）与第1天比较，t=7.54，P=0.000；6）与第3天比较，t=3.40，P=0.002；7）与第1天比较，t=2.24，P=0.037；8）与第3天比较，t=2.89，P=0.008；9）与第1天比较，t=4.28，P=0.001；10）与第3天比较，t=3.03，P=0.005；11）与第1天比较，t=6.36，P=0.000；12）与第3天比较，t=2.73，P=0.011

组别 第7天存活组（n=31） 10.4±2.86）死亡组（n=24） 18.9±3.812）t值 9.55 P值 0.000 E2/（pmol/L） PVPI第1天 第3天 第1天 第3天102.5±33.3 97.8±36.21） 129.7±46.52） 4.0±1.2 5.2±1.83） 4.1±1.14）95.2±30.9 74.6±32.77） 49.4±27.58）4.4±1.5 6.8±2.39） 8.9±2.510）0.83 2.46 7.50 1.10 2.89 9.56 0.403 0.018 0.000 0.298 0.006 0.000第7天 第7天ELWI/（ml/kg）第1天 第3天9.7±2.7 13.0±3.25）10.6±3.1 16.2±3.011）1.15 3.78 0.295 0.001

3 讨论

ARDS的本质是由多种炎症细胞介导的肺部局部炎症反应和炎症反应失控所致的肺毛细血管膜损伤，肺血管通透性升高，导致血管外肺水增多。发病早期主要表现为毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡上皮细胞受损，毛细血管内皮细胞肿胀，细胞间隙增宽，基底膜裂解，导致血管内液体漏出，形成肺水肿。PICCO监测的指标中，PVPI和ELWI分别反映肺毛细血管通透性和血管外肺水的改变。GROENEVELD等[2]研究认为，血管外肺水增高的ARDS患者死亡率增高，血管外肺水与肺损伤的严重程度有一定相关性。文中两组患者的PVPI和ELWI在病程前3天显著增高，提示在病程早期肺毛细血管通透性升高，血管外肺水增多，符合ARDS早期以渗出为主的病理改变。随着病程进展，原发病得到控制，生存组的PVPI和ELWI显著改善，而死亡组PVPI和ELWI则持续加重，提示治疗效果不佳，符合病情走势。死亡组入院第3和7天的PVPI和ELWI显著高于生存组，也表明PVPI和ELWI越高，病情越严重，预后越差。

E2是生物活性最强的一种雌激素，男性E2主要是由睾丸分泌的，肾上腺皮质也能分泌一部分雌酮，E2和雌酮在17β-羟化类固醇脱氢酶的作用下能相互转化产生生物效应。王巍等[3]对66例男性严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者的研究表明，重症SARS患者的血清E2水平下降更明显，可能是SARS发病过程的表现之一。文中死亡组患者的E2随着病程进展进行性下降，生存组患者的E2水平早期虽无显著下降，但也呈下降趋势，随着原发病的好转，至第7天开始出现显著升高，生存组的血清E2水平显著高于死亡组，提示血清E2浓度的高低可能与ARDS患者病情的严重程度有关。参考相关文献，推测重症ARDS患者血清E2下降的原因可能有：①重症ARDS患者都存在不同程度的缺血、缺氧，以及严重的炎症反应，在应激状态下，机体可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴加速能量供给，保护心、脑、肺等重要器官的功能，降低炎症反应的程度及抑制生殖等非必要的能量消耗，以减轻应激对机体所造成的损害，下丘脑-垂体-肾上腺轴的持续活化可从多个环节抑制性腺轴，使睾丸素、雌激素及黄体生成素等性激素分泌减少[4]；②多数患者可能存在不同程度的感染，而感染可导致卵巢、睾丸合成分泌雌激素功能受损[5]；③重症患者伴发肾上腺皮质功能不全发生率达30%～70%[6-7]，肾上腺皮质功能改变也可能对肾上腺束状带和网状带合成的性激素产生一定影响[8]。

死亡组患者随着病情逐渐加重，E2越来越低，血管外肺水也越来越多，而生存组患者随着病情好转，E2逐渐恢复，血管外肺水则逐渐减轻，两组患者的血清E2水平与PVPI、ELWI呈显著负相关，但尚不能确定其相互间的因果关系。动物实验表明，雌激素治疗后肺血管通透性明显降低[9]，雌激素对急性肺损伤具有保护作用[1]。因此，推测血清高E2水平减轻肺水肿的可能性大，分析其可能机制为：①雌激素可能通过调节体液免疫和细胞免疫作用而促进机体的免疫功能，调节某些炎症因子表达和干预细胞凋亡过程减轻肺损伤[1]；②高雌激素水平可促进靶细胞雌、孕激素受体的表达，当体内雌激素浓度升高时，其靶细胞雌激素受体数量也随之增加，亲和力增强，使靶细胞对雌激素的敏感性升高，同时上调的肺组织雌激素和孕激素受体使得局部雌激素浓度增高，通过雌激素受体尤其是ERβ 可实现肺保护作用[9]；③雌激素有保护肺血管内皮功能、促进血管扩张及抑制平滑肌细胞增殖的作用，从而改善肺动脉高压中的血流动力学和气体交换[10]；④雌激素对细胞线粒体功能有调节作用，能增加三磷酸腺苷合酶的表达，增强与氧化磷酸化电子转移相关蛋白的生物学活性及其表达，改善葡萄糖代谢，从而增加三磷酸腺苷的合成[11]，还可与三磷酸腺苷水解酶结合而抑制三磷酸腺苷解离，从而减少三磷酸腺苷的水解，促进损伤肺组织的修复。

综上所述，血清E2可能是通过调节某些炎症因子表达、恢复机体免疫功能和干预细胞凋亡等机制对肺毛细血管通透性产生影响，其水平的高低与血管外肺水呈负相关，同时也可能是判断预后的指标之一。但本研究病例数有限，未将女性患者纳入，存在患者入院时病情轻重不同的干扰，期待有更大规模、前瞻性、随机性的临床实验进一步验证研究结果。

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