金属基质蛋白酶9预测早发急性冠脉综合征患者冠状动脉病变程度的临床研究*

朱嘉俊，徐锐，杨毅宁，马依彤，李晓梅，向阳，陈邦党，刘芬，赵倩

（新疆医科大学第一附属医院1.冠心病重点实验室；2.冠心病科，新疆 乌鲁木齐830054）

《中国心血管病报告2010》显示心血管疾病年龄结构为30岁以上的发病率为17%，40～50岁为37%，50～60岁为54%，79岁以上为67%，说明心血管疾病的发病年龄正逐渐向年轻化发展。根据NECP-ATPⅢ[1]定义规定，冠状动脉粥样硬化性心脏病（下称冠心病）发病年龄男性≤55岁或女性≤65岁称为早发冠心病。早发急性冠脉综合征（premature acute coronary syndrome，PACS）是冠心病最严重的类型，其发病急，进展快，预后差。近年来，PACS在中青年的发生率逐年上升[2]。金属基质蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是一种锌依赖性的明胶酶，可广泛的分泌、表达于成纤维细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及血小板[3-6]，其在锌离子的辅助下降解基底膜的主要成分，如：胶原蛋白（明胶），弹性蛋白、纤维蛋白和IV型胶原蛋白，造成不稳定斑块的发生及破裂，导致PACS的发生。有文献报道MMP-9涉及到众多心血管疾病如高血压、中风和PACS等，也可作为心血管疾病死亡率的预测指标[7]。PACS患者只要早期进行相关危险因素评估例如冠脉病变的严重程度，可以使不同风险的患者选择获得最大收益的治疗措施。因此，本文通过研究PACS患者血浆的MMP-9水平，探讨其是否与能够反映冠脉病变程度的Gensini积分存在相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2013年1-12月在我院连续入院PACS患者（男性≤55岁，女性≤65岁）131例。入选标准：所有患者诊断均符合中华医学会心血管病学分会《急性心肌梗死诊断和治疗指南》规定的诊断标准[8]。根据造影结果（左前降支、回旋支、右冠状动脉）中至少1支血管内径狭窄>50%，吸烟史：连续吸烟1年以上，每天大于5支，戒烟10年以上视为不吸烟。所有入选者严格除外有急性或慢性感染性疾病、长期服用免疫抑制剂，患有结缔组织疾病和恶性肿瘤，下肢静脉血栓病史，再发性心肌梗死，肝肾功能不全或者是严重的电解质紊乱等。对照组为健康志愿者，性别、年龄与病例组匹配。研究已通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准并取得受试对象的知情同意书。

1.2 临床资料收集及MMP-9的测定

患者入院后即刻留取肘静脉血标本，对照组为体检时抽取静脉血3～5ml，使用全自动血细胞分析仪进行血常规分析。并行导联心电图、心肌损伤标记物、生化和凝血功能等术前常规检查。所有患者术前给予拜阿司匹林300mg、氯吡格雷600mg口服。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）由两名高年资急诊医生完成。术后术者根据造影结果计算每一位病例组的Gensini积分[9]。由两名专职人员独立按照统一资料提取调查表，收集患者的一般临床情况、造影特征、实验室检查指标及治疗情况。采用夹心酶联免疫吸附法（ELISA）统一检测MMP-9浓度。试剂盒为美国Ray Biotech公司提供，具体操作步骤按照说明书进行。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 PACS组患者与健康对照组基线资料比较

PACS患者（50.35±6.24）岁，其中，男112例，对照组（49.09±6.54）岁，男129例，PACS组吸烟、高血压所占的比例，白细胞（white blood cell，WBC）、体质指数（body mass index，BMI）和MMP-9明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、糖尿病和淋巴细胞计数在两组间无明显差异。见表1。

2.2 PACS高Gensini积分组与低Gensini积分组各项指标的比较

131例PACS中高Gensini积分组 67例（51.1%），低Gensini积分组64例（48.9%）。高Gensini积分组中吸烟、糖尿病、多支病变比例高于低Gensini积分组（P<0.05），其入院时BMI、TG、白细胞和MMP-9也高于低Gensini积分组（P<0.05），两组在年龄、性别、高血压病史和既往用药史无统计学意义（P>0.05）。高Gensini积分组中不稳定型心绞痛31例（46.2%）、STMI 28例（41.8%）、USTMI 8例（11.9%）；低高Gensini积分组中不稳定型心绞痛36例（56.3%）、STMI 21例（32.8%）、USTMI 7例（10.9%），高低Gensini积分两组在疾病构成比无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 MMP-9对PACS发生高Gensini积分病变的预测价值

应用ROC曲线分析MMP-9对高Gensini积分组的预测价值见附图。曲线下面积（AUC）为0.76（95%CI：0.51～0.76），当切点值为1.47时，约登指数最大（0.40），预测的敏感度、特异度分别为76.0%和64.0%。以MMP-9界值分组，MMP-9>1.47mg/L组发生高Gensini积分病变的概率明显高于MMP-9≤1.47mg/L组（74.6%vs35.9%，P<0.001）。

2.4 PACS患者高Gensini积分的Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析显示，糖尿病、BMI、吸烟、WBC、三酰甘油和MMP-9（>1.47mg/L）是高Gensini积分病变的相关因素。多因素Logistic回归分析表明（见表3），在校正了单因素分析中的相关变量后，BMI、吸烟和MMP-9>1.47mg/L（ ＾OR=3.123，95%CI：1.215～6.798）是PACS患者发生高Gensini积分病变的独立危险因素。

表1 PACS组与健康组的临床特征

续表1

表2 高Gensini积分冠脉组与低Gensini积分冠脉组临床特征

续表2

附图 MMP-9预测PACS高Gensini积分冠脉病变的ROC分析

表3 高Gensini积分冠脉病变相关因素Logistic回归分析

3 讨论

随着当今生活压力的增大，节奏加快，老年人易发的疾病，越来越多的出现在年轻人身上。急性心肌梗死作为中青年病死率最高的疾病之一，越来越受到人们的重视。早期对冠脉病变程度进行预测，能够及时帮助医师早期选择药物及手术方式，最大程度的挽救受损心肌。炎症在ACS的形成和发展中起关键作用，是血栓形成的关键因素，且能促使易损斑块破裂。心梗早期既有大量炎症标志物的释放，所以炎症标志物被认为是一个新的研究途径。

MMP-9是一种重要的炎症标记物，其通过降解粥样斑块纤维帽基质，削弱斑块纤维帽，导致不稳定斑块的形成及破裂，诱发心肌梗死[10]。有研究表明在急性心肌梗死患者的血管病变损伤处，有大量的MMP-9释放，MMP-9又影响斑块的脆性，造成血管病变损伤的加重，形成一个恶性循环[11]。本实验计算了每一位PACS患者Gensini积分，因为冠状动脉造影Gensini积分是一种非常有效的评估冠状动脉病变程度的方法，冠状动脉病变越严重，Gensini积分越高。因此，Gensini积分可以表示冠状动脉病变的弥散程度。发现高Gensini积分组MMP-9水平显著高于低Gensini积分组，且MMP-9是高Gensini积分的预测因素。国内外的研究也证实了Gensini积分与MMP-9呈正相关[12-13]。这种相关性可能因为：以往的研究已经充分证实了MMP-9参与了动脉硬化的形成，且有研究证明在无损伤的血管中基本无法测出MMP-9活性，也从侧面证明了MMP-9存在于动脉硬化患者中；众所周知，正常动脉血管平滑肌细胞主要位于中膜层，血管损伤导致平滑肌细胞增殖并从中膜迁移至内膜，而活化的MMP-9的高表达可降解细胞外基质，促进血管平滑肌细胞的增殖，而损伤后的动脉血管局部释放IL-1等物质又可刺激血管平滑肌细胞使活化的MMP-9高表达增高以利于血管平滑肌细胞的迁移，从而加重了动脉粥样硬化，增加了冠脉狭窄导致Gensini评分增高[14]。急性心肌梗死期，大量的炎性细胞（如巨噬细胞和单核细胞）聚集于冠脉病变处，巨噬细胞、单核细胞又是MMP-9的主要来源，故心肌梗死患者血浆MMP-9水平显著高于对照组。本实验结果与郭俊林等[15]的研究结果相类似，他测量正常对照组与ST段抬高性心肌梗死组血浆MMP-9，并以不良心血管事件作为终点对病例组进行为期6个月随访，发现了病例组血浆MMP-9显著高于对照组，病例中高MMP-9水平组6个月发生MACE事件概率高于低水平组，得出结论MMP-9可能是ST段抬高性心肌梗死发生的一个良好的诊断指标，并对预后有一定的预测价值。另外BLANKENBERG等[16]通过大型队列研究记录了1127名有冠状动脉疾病及冠心病病史患者，测量其MMP-9的基线水平，平均随访4.1年，发现发生严重心血管事件包括发生急性心肌梗死的患者的基线MMP-9水平显著高于未发生者。故认为：MMP-9能对冠心病患者日后发生重大心血管事件进行预测。以上研究结果显示，MMP-9可能不仅参与了急性心肌梗死的发生，而且能成为患者预后的一个良好指标。另外有研究认为MMP-9抑制剂对急性心肌梗死有效，可以减少心肌细胞的损伤[17]，这也从侧面证实了MMP-9在预测心肌梗死中的作用。

PACS患者以单支病变为主，预后较好[18]。所以，对PACS患者进行早期诊断可以极大的减少死亡率。血浆高MMP-9是PACS危险因素，有可能参与了急性心肌梗死的发生过程，并且与冠脉病变程度具有相关性。

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