原发性肝癌术中植入氟尿嘧啶缓释剂的临床疗效及对患者血清学指标的影响

何锦来

（河南科技大学附属三门峡市中心医院 普外科，河南 三门峡472000）

未发生远处转移的肝癌患者的最佳治疗方案为手术切除肿块并清扫周围淋巴结，但是目前研究发现在肿块切除后的手术区域仍残留微小病灶或有散在肿瘤细胞，且微小病灶无法通过手术切除，成为术后肿瘤早期复发的主要原因[1]。手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂治疗是目前肝癌治疗的最新方式，通过在肿瘤切除后的病灶相关区域置入氟尿嘧啶缓释剂，形成十倍甚至百倍于全身化疗时的病灶化疗药物浓度，早期杀灭残留肿瘤细胞以预防复发[2]。本研究主要分析手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂治疗原发性肝癌的疗效及对血清学指标的影响。报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年10月-2013年12月在河南科技大学附属三门峡市中心医院接受手术治疗的首次确诊的肝癌患者116例作为研究对象，均经临床病理证实且排除伴冠心病、糖尿病等重大疾病患者。按照随机数表法将所有入组患者分为接受单纯手术治疗的对照组，以及接受手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂治疗的观察组，每组各58例。观察组患者男30例，女28例，年龄51～80岁，平均（67.83±8.11）岁。对照组患者男31例，女27例，年龄53～81岁，平均（69.73±8.59）岁。两组患者的一般资料比较差异不具有统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法

对照组患者单纯接受肝癌肿瘤切除术，观察组患者在肿瘤切除基础上置入氟尿嘧啶植入剂，具体如下：肿块切除后经温热蒸馏水冲洗腹腔，于手术野留置氟尿嘧啶植入剂，取该缓释剂600mg，分别播散于肝切部位、局部淋巴引流区域、网膜组织中，每个部位均匀播散200mg，两点间植入间距≥3 cm。

1.3 观察指标

1.3.1 病灶变化 患者接受治疗后3个月评价病灶范围及体积的变化，按照1997年世界卫生组织（WHO）提出的判断标准，完全缓解（complete remission，CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤减小≥50%；稳定（no change，NC）：肿瘤减小<50%或者增大<20%；恶化（progressive disease，PD）：肿瘤增大≥20%。

1.3.2 血清相关指标 接受不同治疗方案前后，均抽取外周空腹静脉血5ml，采用放射免疫法测定甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP），采用ELISA法测定E-钙粘连蛋白（E-cadherin，EC）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮抑素（endostatin）水平。

1.3.3 T细胞亚群水平 接受不同治疗方案前后，均抽取外周空腹静脉血5ml，测定两组患者的T细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等。

1.4 统计学方法

本研究所有数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s），两两比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 术后病灶变化

观察组患者接受手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂治疗后，CR及PR率显著高于对照组患者（P<0.05），见表1。

表1 两组患者接受不同治疗方案后的病灶变化情况比较 例（%）

2.2 血清相关指标

治疗前两组患者的血清相关指标水平差异不具有统计学意义（P>0.05），观察组患者接受治疗后的血清AFP、EC、VEGF、endostatin水平均明显低于对照组患者（P<0.05），见表2。

2.3 T细胞亚群水平

治疗前两组患者的T细胞亚群水平差异不具有统计学意义（P>0.05），观察组患者接受手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂治疗后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组（P<0.05），见表3。

表2 两组患者接受不同治疗方案前后的血清相关指标比较 （±s）

表2 两组患者接受不同治疗方案前后的血清相关指标比较 （±s）

组别 AFP/（ng/m l） EC/（ng/m l） VEGF/（ng/L） endostatin/（ng/L）治疗前 治疗前 治疗前 治疗前 治疗后观察组601.72±57.82 53.29±8.73 2618.63±178.76 1738.29±115.66 402.16±72.95 209.83±37.62 45.92±9.37 35.18±6.31对照组605.16±58.92 138.92±19.67 2601.79±209.31 2314.53±158.29 411.33±70.53 352.17±59.66 46.12±9.35 41.27±8.77 t值 0.583 8.738 0.498 6.932 0.672 7.883 0.372 5.837治疗后 治疗后 治疗后

表3 两组患者接受不同治疗方案前后的T细胞亚群水平比较 （±s）

表3 两组患者接受不同治疗方案前后的T细胞亚群水平比较 （±s）

组别 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治疗前 治疗前 治疗前 治疗前 治疗后观察组 0.51±0.06 0.62±0.08 0.41±0.07 0.50±0.06 0.33±0.06 0.20±0.04 1.23±0.08 1.68±0.22对照组 0.50±0.05 0.51±0.06 0.39±0.06 0.39±0.05 0.32±0.04 0.29±0.05 1.25±0.09 1.41±0.12 t值 0.356 5.254 0.432 4.743 0.233 5.674 0.342 6.763治疗后 治疗后 治疗后

3 讨论

肝癌为临床多见恶性肿瘤疾病，手术病灶切除为主要治疗手段，但是手术过程中可能遗留微小残留病灶，成为术后早期肿瘤复发的源泉。残留肿瘤病灶已经成为肝癌治疗效果不佳的主要原因，术后单纯的全身放化疗至肝区的浓度较低，杀灭肿瘤细胞效果有限，目前较多学者推荐在术中置入氟尿嘧啶植入剂进行局部高浓度化疗[3]。氟尿嘧啶植入剂为缓释剂，应用高分子骨架及膜层技术来控释氟尿嘧啶，植入体内后体液逐层渗入药粒，微囊内药物快速释放在短时间内于植入区域形成冲击浓度，在浓度梯度作用下药物向膜外扩散形成稳定的释放速度[4]。

氟尿嘧啶植入剂的使用目的为增强肿瘤区域的局部化疗药物浓度，在术后早期杀灭残留肿瘤细胞，防止其进行局部增殖或者随血流发生远处转移[5]。对患者肿块形态的实时监测是判断治疗方案效果的最直观方式，上述研究显示观察组患者接受手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂治疗后，完全缓解率及部分缓解率均明显增高，而稳定及恶化率低于对照组患者。可见在手术切除肿块后局部置入氟尿嘧啶植入剂，可以形成局部高浓度化疗区域以短时间内杀灭残存肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖活性以减少或者避免其远期复发，最终延长患者有质量的生存时间。

肿瘤的生长及消减取决于血管生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和内皮抑素（endostatin）含量的变化。VEGF是目前已知的作用最强、特异性最高的血管生成调控因子，可与位于血管及淋巴管的受体结合，增加血管及淋巴管生成及通透性，最终促进肿瘤生长转移[6]。内皮抑素可与VEGF竞争血管内皮细胞膜受体，降低VEGF mRNA表达，其与VEGF的作用相互拮抗共同影响肿瘤新生血管形成。本研究显示治疗前两组患者的血清VEGF及内皮抑素水平均大幅增高，在治疗后两者水平较对照组有了显著下降[7]。说明随着恶性程度的增高肿瘤分泌VEGF及内皮抑素均增加，但是两者增加程度可能并不平行。在手术切除置入氟尿嘧啶植入剂，在肿瘤部位形成相当于静脉化疗浓度十倍甚至百倍的高药物浓度，利于细胞内药物积聚并使肿瘤组织产生广泛坏死。AFP是公认的肝癌辅助诊断指标，E-钙蛋白（EC）是维持上皮细胞的极性及细胞间连接的糖蛋白，在肿瘤发生浸润及转移过程中发挥重要作用[8]。目前有研究发现血清中EC水平是多种上皮来源恶性肿瘤的独立预后因素，可以早期预测术后复发情况。上述研究显示观察组患者治疗后血清AFP及EC水平明显降低，说明术中肿瘤区域置入氟尿嘧啶植入剂，可以显著杀灭参与肿瘤细胞活性，降低其远期复发可能[9]。

原发性肝癌患者基础免疫功能降低，肝癌患者进行肿块切除术后，肿瘤区域可能残留肿瘤细胞形成局部复发甚至通过血流远处转移，进一步攻击人体免疫系统形成恶性循环。植入用缓释氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的固体缓释植入剂，可缓慢释放15 d甚至更长时间，在手术中第一时间将药物给到任何可能出现肿瘤细胞残留的肝脏部位，可以在局部区域较长时间维持化疗药物高浓度，杀灭手术过程中没有切除的亚临床病灶、微小转移灶以及腹腔内的游离癌细胞，其全身毒副作用小。本研究结果亦显示观察组患者接受治疗后的免疫功能明显改善，说明局部应用高浓度化疗药物可以进一步巩固手术效果、减少术后早期的肿瘤复发，有利于患者自身细胞免疫功能的恢复并进一步发挥杀灭肿瘤细胞的作用。

综上所述，本研究认为手术切除联合术中氟尿嘧啶植入剂可以显著提升原发性肝癌治疗效果，降低血清肿瘤侵袭相关指标水平，增强患者免疫力。

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