川芎嗪联合乌司他丁治疗多发伤合并肺挫伤疗效及对患者炎性因子与血管内皮生长因子的影响

阿力木江·阿布力米提，艾尔哈提·胡赛音，亚力坤·赛来

（新疆医科大学第一附属医院 普通外科，新疆 乌鲁木齐830054）

近年来，我国多发创伤患者有逐年增加的趋势，据创伤流行病学数据统计，胸部创伤最为常见，其中有75%患者合并肺挫伤（pulmonary contusion，PC）[1]。PC是一种胸部钝性伤，肺挫伤病情较为复杂，患者若未得到及时而有效的治疗可继发急性肺损伤（acute lung injury，ALI）、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrom，MODS）以及急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndro，ARDS）等，病死率高达20%～30%，对患者生命健康构成严重威胁[2]。因此，探索较为合理而有效的多肺挫伤治疗方案成为急诊医学界最为关注的热点问题之一。近年来，研究报道炎性因子与血管内皮生长因子在肺挫伤发展过程中具有重要作用[3-4]。本研究旨在通过研究川芎嗪注射液联合乌司他丁治疗多发伤合并肺挫伤疗效及对患者炎性因子与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影响，为临床治疗提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集新疆医科大学第一附属医院2012年7月-2013年7月收治的110例多发伤并肺挫伤患者，所有患者均行胸部CT检查证实，肺纹理增加并且轮廓较为模糊，伴有局部斑片形状阴影，符合肺挫伤诊断标准[5]。排除活动性出血患者以及伴有严重心、肝、肺等疾病患者。其中，交通外伤66例，坠地伤22例，挤压伤14例，击打伤8例。将患者随机分为对照组55例和观察组55例。对照组患者男28例，女27例，年龄16～72岁，平均（47.9±17.9）岁；，创伤严重度（ISS）评分为（19.9±9.2）；观察组患者，男26例，女29例，年龄18～73岁，平均（46.3±15.4）岁，创伤严重度（ISS）评分为（18.9±10.4）。两组患者在性别、年龄及病情发展方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 两组患者入院后均给予常规治疗，主要包括止血、吸氧及抗炎症等治疗，保持患者呼吸道通畅。对于不能有效排出痰液或者血液的患者使用鼻导管或纤维支气管镜将痰液或血液吸出，必要时进行气管插管，出现并发症给予对症治疗。对照组在常规治疗基础上给予乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990134）治疗，100kU溶于250ml 5%葡萄糖溶液或者0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，3次/天，10 d为1个疗程。观察组在对照组治疗基础上给予联合川芎嗪注射液（国药集团容生制药有限公司，国药准字0H1070452）治疗，80mg溶于250m l静脉滴注250ml 5%葡萄糖溶液或者0.9% 氯化钠注射液，1次/天，10 d为1个疗程。两组患者均接受2个疗程的治疗。

1.2.2 疗效判定 使用《肺挫伤简易评分法》[6]评定两组患者疗效，肺挫伤评分减为0为治愈；肺挫伤评分递减1级为有效；患者治疗后症状无明显改善或进一步加重，胸腔存在积液，炎性渗出无明显减少或进一步加重；治疗有效率=治愈+有效。

1.2.3 观察指标 两组患者治疗后，观察并比较两组患者机械通气率、SIRS与ARDS发生率、肺部感染率及死亡率等相关临床指标。检测并比较两组患者动脉血气分析指标，主要包括PaO2、PaCO2、SaO2和PaO2/FiO2。患者治疗前后，ELISA试剂盒（均购自上海晶美生物科技公司，严格按照试剂盒说明书操作）检测血清VEGF与TNF-α、IL-6及Hs-CRP等炎性因子水平并比较差异。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验比较分析，计数资料采用χ2检验比较分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效与指标比较

对照组患者治愈28例，有效21例，无效6例，治疗有效率89.1%；观察组患者治愈36例，有效19例，无效0例，治疗有效率,100.0%。观察组治疗有效率显著高于对照组患者，差异具有统计学意义（χ2=4.41，P<0.05）。观察组机械通气率、SIRS发生率、ARDS发生率及肺部感染率均显著低于对照组患者，差异均具有统计学意义（P<0.05），详见表1。

2.2 两组患者动脉血气分析比较

两组患者治疗后PaO2、PaCO2、SaO2和PaO2/FiO2较治疗前均有所改善，差异具有统计学意义（P<0.05）。然而，观察组患者较对照组患者改善程度更为显著，差异具有统计学意义（P<0.05）。详见表2。

2.3两组患者炎性因子与VEGF水平比较

两组患者治疗后血清TNF-α、IL-6、Hs-CRP、VEGF较治疗前均有所降低，差异均具有统计学意义（P<0.05）。然而，观察组患者较对照组患者下降程度更为显著，差异具有统计学意义（P<0.05）。详见表3。

表1 两组患者近期疗效比较 例（%）

表2 两组患者动脉血气分析比较 （±s）

表2 两组患者动脉血气分析比较 （±s）

注：1）各组治疗前后相比，P<0.05；2）两组组间相比，P<0.05

组别 PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/% PaO2/FiO2对照组（n=55）治疗前 57.62±3.14 30.17±3.23 88.97±5.17 273.24±7.17治疗后观察组（n=55）67.46±4.331） 33.34±3.121） 92.48±4.171） 343.84±7.071）治疗前 56.75±3.36 30.96±3.37 88.39±5.88 274.44±8.24治疗后 83.37±3.241）2） 36.27±3.361）2） 98.39±2.241）2） 386.04±8.321）2）

表3 两组患者炎性因子与VEGF水平比较 （±s）

表3 两组患者炎性因子与VEGF水平比较 （±s）

注：1）各组治疗前后相比，P<0.05；2）两组组间相比，P<0.05

组别 TNF-α/(pg/ml） IL-6/(pg/ml） Hs-CRP/(mg/L） VEGF/(pg/m l）对照组（n=55）治疗前 24.5±5.8 35.8±7.9 15.8±3.2 57.5±15.8治疗后观察组（n=55）19.4±4.21） 25.2±5.31） 6.9±4.01） 44.5±10.21）治疗前 25.3±6.9 36.3±6.7 16.7±3.3 58.3±14.4治疗后 13.6±3.91）2） 19.8±3.71）2） 2.6±2.91）2） 31.6±9.71）2）

3 讨论

多发伤患者通常表现为病情较为严重，多器官损伤相互影响、病理生理反应相互加剧，往往并发多种脏器综合征，其中肺挫伤最为常见。肺挫伤属于一种实质性细胞损伤，其主要病理表现为血液和血浆向肺间质和肺泡内渗透，早期主要是一些可逆性的病理改变，包括肺不张、肺水肿、实质破坏以及肺泡内出血等，病情可进一步发展为ALI、SIRS和ARDS等危及生命的病症[7]。因此，如何有效治疗并控制肺挫伤病情成为外科医学界关注的重要问题之一。目前，临床上针对肺挫伤的治疗手段主要为对症治疗，但是不能满足患者需要。

乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，能够抑制纤溶酶、透明质酸酶、磷脂酶等多种蛋白酶活性，减轻蛋白酶对机体造成的损害。还有研究表明，乌司他丁具有稳定细胞膜，改善机体微循环，保护心和肺等重要器官的作用[8]。目前，乌司他丁已经广泛应用于急性胰腺炎、抗休克及抗肿瘤等多种疾病治疗。王路娥等[9]报道，乌司他丁联合大黄治疗肺挫伤可以取得较好疗效，并可以控制ARDS病情。陈喜云等[10]报道乌司他丁联合地塞米松治疗严重肺挫伤时，不但可以抑制患者炎性反应，还可以显著改善患者肺功能。这些结果表明，乌司他丁在治疗肺挫伤中疗效肯定，值得在临床上推广应用。川芎嗪是一种吡嗪生物碱，具有保护血管内皮细胞、减小外周血管阻力、降低心脏负荷并改善肺循环的重要作用[11]。此外，曹晨等[12]报道，川芎嗪还有抑制肺组织异常凋亡，从而达到减轻肺挫伤的作用。然而，到目前为止，尚未见川芎嗪联合乌司他丁治疗多发伤合并肺挫伤的临床报道。本研究中，在常规治疗基础上，分别给予肺挫伤患者观察组与对照组川芎嗪联合乌司他丁治疗与单独乌司他丁治疗，结果表明观察组治疗有效率高达100.0%，显著高于对照组89.1%；动脉血气分析结果也表明观察组血气改善程度也显著优于对照组。这可能与川芎嗪和乌司他丁通过其不同的作用机制协同发挥治疗多发伤合并肺挫伤有关。

研究表明，肺挫伤导致机体发生级联免疫反应，导致患者炎症细胞激活并释放大量炎性细胞因子，并进一步发展为全身性炎症反应，促进病情进一步发展。监测炎症指标对于肺挫伤疗效及预后评估具有重要意义，而对炎症反应的合理干预可较好阻止病情进一步发展[13]。其中，TNF-α 对炎症反应具有重要的诱导和调节作用，可通过多种不同作用导致并加重肺损伤，主要包括刺激粒细胞释放蛋白酶与氧自由基；刺激单核细胞释放IL-1、IL-6和IL-8等细胞因子；刺激并损伤血管内皮细胞[14]。IL-6是一种促炎细胞因子，可诱发并促进机体炎症反应，进一步产生继发组织损害。而CRP是由肝脏合成的非特异性炎性标志物，其升高程度与肺损伤具有一定相关性，可作为肺损伤诊断与预后评估的重要指标。川芎嗪与乌司他丁均有抑制机体炎性反应的作用。本研究中，观察组机械通气率、SIRS发生率、ARDS发生率及肺部感染率均显著低于对照组，这可能与川芎嗪联合乌司他丁协同抑制机体炎症反应，并阻止病情进一步恶化有关。

VEGF是可特异性结合于血管内皮细胞上的血管内皮细胞生长因子受体上并促进血管生长。肺泡上皮细胞、肺泡附近的中性粒细胞以及巨噬细胞可高表达并释放VEGF，而缺血与缺氧条件均可刺激其进一步升高。研究表明，VEGF可使内皮细胞之间的紧密连接消失并增加微血管通透性，使部分体液进入肺泡间隙或者肺泡内，导致肺水肿的发生[15]。韩冬等[16]报道，ALI/ARDS组患者VEGF浓度显著升高，VEGF浓度的动态监测可在一定程度上预测ALI/ARDS的预后。杨林江等[17]VEGF水平与ALI患者死亡率高度相关，患者经过治疗后，血清VEGF浓度显著降低。川芎嗪主要应用于抗炎治疗，而田华等[18]在大鼠模型中采用其治疗胶原性关节炎时发现血清VEGF水平显著降低，表明川芎嗪可以降低VEGF表达。本研究中，采用川芎嗪联合乌司他丁治疗多发伤合并肺挫伤，结果表明患者VEGF水平较乌司他丁单药治疗组显著降低。

综上所述，川芎嗪注射液联合乌司他丁治疗多发伤合并肺挫伤疗效显著，患者血气分析显著改善，炎性因子与VEGF水平显著降低，病情可得到控制，具有较好的应用前景，值得进一步深入探讨。

[1]韦春晖,方世勇,刘加庆,等.当归须散治疗急性肺挫伤的疗效及其对患者血清炎性因子水平的影响[J].山东医药,2013,53(35):34-37.

[2]孙海伟,陆骏灏,赵益明,等.多发伤合并肺挫伤患者CD36和CD63水平及其与血管内皮损伤关系的研究[J].中国急救医学,2012,32(6):506-509.

[3]朱宇,陆俊灏,陆士奇,等.多发伤合并肺挫伤患者血管紧张肽Ⅱ白细胞介素-8的动态变化及其临床意义[J].中国急救医学,2009,29(4):316-318.

[4]KOSMIDOU I,KARMPALIOTIS D,KIRTANE AJ,BARRON HV,GIBSON CM.Vascular endothelial growth factors in pulmonary edema:an update[J].J Thromb Thrombolysis,2008 25(3):259-264.

[5]中华医学会呼吸病学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2000,23(4):203.

[6]拓宽前,刘本刚,佟小兵,等."肺挫伤简易评分法"的临床应用[J].中华胸心血管外科杂志,2002,18(1):49.

[7]吴蔚,陶宝华.多发伤合并肺挫伤的早期诊治临床观察[J].临床急诊杂志,2008,9(1):10-12.

[8]钱小英,金晓盛,邵美琴,等.乌司他丁联合维拉帕米在大鼠急性肺缺血再灌注损伤中的保护作用[J].中华实验外科杂志,2014,31(5):1054-1056.

[9]王路娥,齐策,石玉娜,等.乌司他丁联合大黄治疗肺挫伤致急性呼吸窘迫综合征疗效观察[J].中国中医急症,2011,20(5):693.

[10]陈喜云,钮海弟,徐善明,等.大剂量地塞米松联合乌司他丁治疗严重肺挫伤[J].中国临床医学,2011,18(1):62-63.

[11]高汉华,刘映峰,钟华英等.川芎嗪联合西地那非对原发性肺动脉高压导致右心室重塑的影响[J].中国老年学杂志,2014,(9):2383-2385.

[12]曹晨,邓应忠,郑明安,等.川芎嗪干预钝性肺挫伤急性期大鼠肺组织细胞的凋亡[J].中国组织工程研究,2013,(11):2048-2053.

[13]韦春晖,方世勇,刘加庆,等.当归须散治疗急性肺挫伤的疗效分析[J].中华创伤杂志,2014,30(5):423-425.

[14]庄育田,白士先,孙继玲,等.血必净治疗严重肺挫伤效果分析[J].中国综合临床,2013,29(7):720-723.

[15]王飞鸽,陈勇兵,施立,等.VEGF在家兔肺挫伤早期肺水代谢中的作用[J].江苏医药,2011,37(8):883-885.

[16]韩冬,陆士奇,李静,等.严重肺挫伤患者血浆血管内皮生长因子的动态变化及其临床意义[J].中国急救医学,2013,33(12):1103-1106.

[17]杨林江.痰热清注射液对急性肺损伤肺功能和血管内皮的保护作用[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(7):318-320.

[18]田华,张松峰,芦琨,等.川芎嗪对CIA大鼠足爪组织MMP-13蛋白表达及血清VEGF、IL-17和IL-23水平的影响[J].中国病理生理杂志,2013,29(7):1302-1306.