脑梗死急性期帕罗西汀、多奈哌齐联合治疗对卒中后抑郁的疗效研究*

陈劲松 林贵喜 姚键

脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是 脑卒中后的常见神经精神症状，抑郁也影响卒中的结局如增加死亡率、容易再发卒中、神经功能恢复差等。常用抗抑郁药如选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）可明显改善中风的结局，可能远远超出抑郁的影响，脑卒中后抑郁可能存在认知功能障碍，而早期使用第二代胆碱酯酶（ChE）抑制剂，可能明显提高SSRIs的疗效。本文对我院2012年10月-2014年7月住院的脑卒中患者进行筛选，随机分成两组治疗，并观察随访，最后对不同的治疗方法所得到的结果进行分析，发现多奈哌齐合并帕罗西汀治疗PSD具有很好的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年10月-2014年7月本院神经科第1次脑卒中住院患者79例，其中男46例，女33例，年龄50~85岁。纳入标准：（1）脑卒中的诊断符合1995年全国第四届脑血管病学术会议或2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的诊断标准[1-2]，并经MRI证实。（2）治疗前均经MRI检查确诊为急性脑梗死，发病至就诊时间为72 h以内。（3）发病前一般身体状况良好，既往卒中未遗留明显后遗症。（4）符合《国际疾病分类》第10版（ICD-10）及美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）的抑郁诊断标准，诊断为卒中后抑郁（PSD）。（5）签署知情同意书。排除标准：（1）严重的心脏病、糖尿病、肝脏疾病；（2）严重认知功能障碍、意识障碍的患者。（3）3个月mRS>4分。将筛选的脑卒中患者随机数字表法分为试验组41例和对照组38例。两组患者的年龄、性别、受教育年限及发病部位、合并症、病情严重程度等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究得到医院伦理委员会的批准。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 给药方法及疗程 （1）脑血管病常规治疗：根据患者的病情轻重及基础疾病，常规给予阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀调脂稳定斑块，酌情给予稳定血压、控制血糖、脑保护等治疗，两组患者根据情况配合运动疗法、语言训练等康复治疗。（2）对照组治疗：帕罗西汀20 mg（药品批号：12010435），自入院24 h开始服药，每日1次晨服，连续3个月。（3）试验组治疗：帕罗西汀20 mg，每日1次晨服，连续3个月；多奈哌齐5 mg（药品批号：120136A），每日1次晨服，自入院24 h开始，连续服用2周后停药。

1.3 观察指标 实验室及影像学指标：入院后查血糖、血脂、肝功能、肾功能、电解质、血纤维蛋白原、血压、心电图、心脏彩超+颈部血管彩超、头颅MRI+MRA等。治疗后3个月分别进行：汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分；改良的Rankin量表（mRS）：3个月mRS。观察记录有无过敏及其他不良事件，如精神障碍等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料符合正态分布，采用（±s）表示，比较用ANOVA方差分析，计数资料的比较用 X2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后评分结果的比较 治疗3个月后，两组的HAMD得分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，试验组HAMD得分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，试验组mRS得分（2.20±0.93）分，低于对照组的（2.74±1.03）分，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后评分结果的比较（x-±s） 分

2.2 安全性分析 两组患者共有8例发生不良反应，试验组5例（12.2%），对照组3例（3.9%），两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗期间无继发再梗死、脑出血等病例。根据对不良反应事件的判定（很可能有关、可能有关者），试验组表现为夜间入睡困难、亢奋等经调整服药时间后症状消失。

3 讨论

卒中后抑郁是脑卒中常见并发症之一，可延长住院时间、降低康复治疗效果、增加死亡率等，是制约患者社会功能康复和生活质量改善的重要因素[3-5]，据统计，在脑卒中幸存者中约1/3患者存在不同程度的情绪症状[6-8]。卒中后抑郁的发病机制非常复杂，神经解剖学说认为，大脑优势半球额叶皮质和基底节损伤患者抑郁症状更多且更复杂、严重，多表现为沮丧、容易发怒，运动性失语的患者常因无法表达需要而容易产生过激行为。右侧大脑半球病变多表现为淡漠、无欲、精神运动性迟滞等。动物研究发现，PSD患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺减少，脑内单胺类神经递质代谢紊乱可能是PSD发病的病理生理基础。近年的研究也发现社会心理学、神经解剖学、神经内分泌、神经营养以及炎症反应等多种机制参与了PSD的发生、发展和临床转归[4]。

帕罗西汀（Paroxetine）是一种选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药，可用于各种类型的抑郁症，常用剂量时，对其他递质无明显影响，通过阻止5-HT的再吸收而提高神经突触间隙内5-HT的浓度，从而产生抗抑郁作用。多奈哌齐（Donepezil）是乙酰胆碱脂酶抑制剂的一种，乙酰胆碱脂酶抑制剂（AChEI）能阻断降解乙酰胆碱的酶，从而提高大脑中神经递质的数量，多奈哌齐是一个可逆、非竞争性的乙酰胆碱脂酶抑制剂，常被用于轻-中度的阿尔茨海默病的认知功能损害的治疗[9]；也被用来治疗各种神经精神功能紊乱，如帕金森病、多发性硬化等，它能改善心境低落，但也可能引起轻度躁狂症[10]。

认知功能障碍与PSD的发生有明显的相关性，Kauhanen等[11]在对400例脑卒中患者进行3个月及12个月的随访发现有认知功能障碍患者PSD发生率明显升高。PSD与认知功能障碍之间的关系可通过以下两方面解释：（1）左侧半球受损的PSD患者常常伴有定向力、语言、注意力、执行力等方面受损；（2）反应性抑郁的症状由于脑卒中后认知功能障碍和日常生活活动依赖所致的生理、心理平衡失调所致。有很多抗抑郁药物治疗脑卒中后抑郁的临床研究，通过治疗脑卒中后抑郁有利于脑卒中后的恢复，也能提高患者日常生活活动能力和认知功能[12]，意味着PSD和日常活动及认知功能之间的关系。

本研究证实脑梗死急性期联合应用帕罗西汀、多奈哌齐能够明显改善急性脑梗死后3个月HAMD抑郁量表评分，与单用帕罗西汀比较差异有统计学意义（F=4.677，P=0.023），从而改善脑梗死患者的预后；联合治疗组在发病3个月后改良的Rankin量表（mRS）评分低于单用帕罗西汀组，两者之间比较差异有统计学意义（F=0.209，P=0.016），表明联合治疗组患者日常生活能力有一定程度的改善。这可能是多奈哌齐可增加患者日常生活参与度，表现为对未来的积极生活态度，使患者保持乐观心态，减轻淡漠、焦虑症状，从而改善生活质量。研究也发现消极应对方式和主观社会支持不足可能是PSD重要的心理社会因素[13]。同时，采用综合治疗较单用抗抑郁剂治疗效果更显著，能有效改善患者的社会功能[14]。

本研究由于样本量、随访时间有限等因素，未对卒中发生部位、发生时间及焦虑、抑郁状态情况进行亚层分析，都可导致研究结果出现偏倚，希望在今后的后续研究中进行适当的临床设计，以得到更多的临床数据验证。

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