西地那非治疗先天性心脏病相关肺动脉高压27例临床观察

董 榆

（大理大学附属医院，云南大理 671000）

肺动脉高压（Pulmonaryarteryhypertension，PAH）是先天性心脏病（Congenital Heart Disease，CHD）最常见的继发性病变，CHD异常结构的左向右分流导致肺血管阻力进行性升高，肺动脉压力持续增高，肺血管重构使右心功能进行性衰竭，严重者导致死亡。如果CHD缺损大，体肺分流持续存在，那么将导致肺血管损伤，如内膜纤维化，中层增厚，丛状病变等，从而引起肺血管阻力进行性增高，最终形成PAH〔1〕，肺动脉高压新的靶向药物不断研发和临床推广使用，使CHD合并PAH患者的预后明显改善，争取手术矫治时机及术后降低PAH，努力改善肺动脉高压患者的生活质量和预后。PDE-5（5型磷酸二酯酶）抑制剂西地那非在2005年6月被美国食品药品管理局（FDA）批准用于肺动脉高压的治疗〔2〕。本研究观察服用西地那非前后患者的血流动力学和心功能的变化。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 随机选择2012年1月至2014年10月我院心内科门诊及住院CHD并发PAH及CHD术后伴有PAH患者共27例。根据美国纽约心脏病学会（NYHA）分级心功能II-IV级。其中男9例，女18例，年龄17～65岁，平均年龄（42±25）岁，室间隔缺损4例，房间隔缺损9例，动脉导管未闭5例，艾森曼格综合征5例，CHD术后并发PAH4例。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 入选患者常规使用强心、利尿、吸氧、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙离子拮抗剂、抗凝治疗基础上加用西地那非（商品名：万艾可，辉瑞公司生产，批号H200528），20 mg/次，3次/d，维持治疗并观察12周。密切观察血压、心率变化及有无头痛、脸红等不良反应。

1.2.2 观察指标 ①用药前及用药后第12周，记录心室率、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、6 min步行试验（6MWT）、心功能、血氧含量。②患者取左侧卧位，采用胸骨左缘第3～4肋间左心室长轴切面获得左心室标准图像，由专人连续测量3个心动周期，取其平均值。治疗前后分别行超声心动图检查（采用荷兰PHILIPS 5500彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2.5～4.0 MHz，测定左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）、短轴缩短率（FS）。③通过超声心动图估测右心室收缩末压或肺动脉导管直接检测肺动脉压力。

1.3 疗效判定 有效：心功能提高I级；显效：心功能提高II级；无效：无改善或恶化〔3〕。总有效率为显效例数加上有效例数和总例数之比。

1.4 统计学处理 采用SPSS11.0软件进行统计分析，用药前后观察指标采用双样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

西地那非用药后心功能改善I级11例，有效率40.7%，改善II级或以上15例，显效率55.6%，总有效率96.3%。心功能未改善者1例，占3.7%，因用药过程中发生低血压收缩压（SBP）＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa），经停药后B.P恢复正常，并作为治疗无效计算。治疗12周，步行距离平均增加164 m，平均肺动脉压力从58 mmHg降到42 mmHg，耐受性好，血氧饱和度从78%升至92%，紫绀减轻，心功能分级从平均3.35提高到2.01，射血分数从35%提高到46%，短轴缩短率从平均20%提高到25%，运动耐量、心功能、血氧饱和度均有显著提高，对血压、心率无显著影响。安全性好，所有病例服药期间均未出现严重不良反应。

西地那非治疗后，心功能及LVEF、FS、6MWT、SaO2、平均肺动脉压力显著改善（P＜0.01），服药耐受性好，未出现肝肾功能异常。同时观察到艾森曼格综合征患者口服西地那非治疗12周后，紫绀明显减轻，运动耐量改善，且有2例CHD-PAH，出现双向分流的患者，服药后变为单向分流，血氧饱和度升到90%以上，已行手术治疗，术后继续服用西地那非治疗。见表1。

表1 西地那非治疗CHD-PAH前后心功能、LVEF、FS和6MWT检测结果（±s）

表1 西地那非治疗CHD-PAH前后心功能、LVEF、FS和6MWT检测结果（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01。

临床特征心功能I级LVEF/%FS/%6MWT/m HR/（次/min）SBP/mmHg DBP/mmHg RR/（次/min）SaO2/%平均肺动脉压力LVEDD/mm LVESD/mm治疗后2.01±0.48②46.10±8.53②25.36±6.23②482.00±54.00②95.00±8.00 142.00±9.00 87.00±6.00 25.00±3.00 92.00±4.00②42.00±7.00②45.30±4.20②35.20±1.70②治疗前3.35±0.53 35.12±9.75 20.08±6.75 318.00±33.00 100.00±10.00 145.00±11.00 88.00±8.00 28.00±7.00 78.00±9.00 58.00±12.00 56.30±6.90 45.10±5.40

3 讨论

西地那非是一种选择性磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂，通过水解环核苷酸的磷酸二酯键调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）水平，PDE抑制剂抑制了磷酸二酯键的水解，提高细胞内cAMP和cGMP水平而发挥血管舒张作用〔4〕，通过抑制cGMP降解，扩张肺血管，使血管平滑肌松弛，扩张血管，降低肺动脉压，同时其有抗血管内皮增生作用，可以逆转血管重构。CHD-PAH按照2003年WHO肺动脉高压诊断分类标准，属于第一类肺动脉高压，其标准为静息时肺动脉压＞25 mmHg，运动时平均肺动脉压＞30 mmHg〔5〕。肺血管中膜增厚和血管收缩是肺动脉高压的重要机制。西地那非为PDE5的选择性抑制剂，PDE5在肺血管平滑肌细胞中高度表达，特异性地抑制了PDE5，提高细胞内cGMP水平而发挥肺血管舒张作用〔6〕。西地那非通过提高细胞环磷酸鸟苷（cGMP）水平，加强一氧化氮（NO）介导的血管舒张作用和抑制血管平滑肌细胞增生而应用于CHD相关PAH的治疗〔5〕。另外，西地那非还可以通过增加NO的反应性，提高cCMP水平而发挥舒张作用〔7〕。本次临床观察提示CHD合并PAH应用西地那非可以改善肺循环血流动力学，降低右心室后负荷，改善心功能，增加6 min步行距离，使CHD合并PAH患者的预后明显改善，争取手术矫治时机，对CHD矫治术后仍存在PAH的患者在停用扩张肺血管药物后的继续治疗，以防止肺动脉压力的反弹，本研究的观察结果证实了西地那非用于治疗CHD-PAH是安全有效的。

西地那非对心血管系统的作用较多，应用前景非常广泛，包括降低肺循环阻力和压力，逆转内皮细胞功能，调整心脏功能，增加冠状动脉血流量，抗炎，降低血压，调节自由基的生成，调节血小板的活性，增加脑血管的血流，促进神经细胞功能的恢复，抗纤维化作用，防止PAH相关右心室压力负荷增加所致的右心室肥厚〔8〕。PDE-5抑制剂副作用有头痛、低血压、脸红等。

西地那非的治疗费用相对其他靶向药物治疗低廉，且耐受性良好，能广泛普遍使用于CHD-PAH患者。本研究的观察显示西地那非治疗CHD相关PAH取得了良好的效果，改善了患者的运动耐量、心功能，提高动脉血氧饱和度，对肺动脉有选择性舒张作用，对体循环血流动力学影响小，因此，不仅能有效改善患者的心功能分级，运动耐量，肺循环血流动力学，还可延长到达临床恶化时间，使CHDPAH患者的生活质量和生存率得到明显改善。

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