大理地区妊娠期特异的甲状腺功能正常参考值及临床意义

汤建林，张永燕，马 旭，高柳艳

（大理大学非直属附属医院，云南大理 671000）

甲状腺疾病是育龄期妇女和妊娠期妇女的常见病，其中约有15%的妊娠期妇女患有不同程度的甲状腺功能异常〔1〕。国内外研究发现，妊娠期妇女甲状腺功能异常，会造成妊娠期内胎儿的流产、早产、围产期胎儿死亡等不良结局，尤其是孕早期甲状腺功能低下可严重损害胎儿神经系统发育，导致其出生后的智力低下〔2〕。维持正常的甲状腺功能对降低产妇风险，保证胎儿正常发育具有十分重要的意义。

甲状腺功能异常的诊断依赖实验室检查和甲状腺功能正常参考范围的界定。然而，在妊娠这一特殊生理过程中，母体甲状腺功能发生着复杂的调节和变化，其正常参考范围呈特殊的表现，与普通成人或非妊娠妇女的正常参考范围明显不同〔3〕。此外，甲状腺功能实验室检查结果还因所采用的检测系统和方法以及受检人群种族、地域等有明显差异〔4〕。

本文使用Roche e601全自动电化学发光免疫分析仪，建立本地区妊娠妇女甲状腺功能的正常参考值，以对本地区开展妊娠期甲状腺疾病的筛查、诊断等提供支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象 对2013年3月至2014年4月在我院进行健康体检的育龄期妇女及产前检查的妊娠期妇女进行血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）检测，筛选出正常育龄期妇女组（C）161例，年龄（28.8±6.8）岁。正常单胎妊娠期妇女696例，其中早孕（孕12周内）组（T1）228例，年龄（27.5±3.9）岁；中孕（孕13～27周）组（T2）344例，年龄（27.6±4.1）岁；晚孕（孕28～40周）组（T3）124例，年龄（28.0±4.8）岁。各组年龄差异无统计学意义。

筛选标准参照美国国家临床生化学院（the national academy of clinical biochemistry，NACB）标准：①样本量至少120例；②TPOAb阴性者；③排除甲状腺疾病既往史和家族史者；④排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑤无服用影响甲状腺功能的药物（雌激素除外）史。该项目经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 实验方法 标本采集：研究对象均于清晨8～10时采集空腹静脉血约4 mL，及时分离血清，检测血清FT3、FT4、TSH、TPOAb和TgAb水平。

检测仪器和方法：罗氏公司全自动电化学发光免疫分析仪（型号：Roche e601），试剂、定标物和质控物均为罗氏公司原装配套产品。血清FT3的检测范围为0.400～50.00 pmol/L；血清 FT4的检测范围为 0.300～100.00 pmol/L；血清TSH的检测范围为0.005～100.00 mIU/L；血清TPOAb的检测范围为5～600 IU/mL；血清TgAb的检测范围为10～4000 IU/mL。

1.3 统计学分析 各组数据输入EXCEL表格，应用SPSS13.0软件进行数据分析。数据正态性检验采用kolmogorov-smirnov检验，各组间两两比较采用Kruskal-Wallis检验（秩和检验）。检验水准P＜0.05为差异具有统计学意义。

妊娠T1、T2、T3期特异的甲状腺功能正常参考值选择95%可信区间（双侧），即2.5th为下限和97.5th为上限。

2 结果

FT3、FT4数据符合正态分布，TSH呈偏态分布。本地区正常妊娠妇女T1、T2、T3期血清FT3和FT4的均数（）和标准差（s）以及双侧95%正常参考值范围（±1.96s）、血清TSH的中位数（M）以及95%参考值范围（P2.5～P97.5）。见表1。

表1 大理地区正常孕妇不同孕期的FT3、FT4、TSH参考值（Roche e601电化学免疫分析测定法）

中华医学会内分泌学分会及中华医学会围产医学分会制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》〔5〕推荐血清TSH、FT4参考值。见表2。

表2 中国妊娠妇女血清TSH、FT4参考值（2.5th～97.5th）

本地区正常妊娠妇女血清FT3在早孕期、中孕期、晚孕期依次降低，两两差异有统计学意义（P＜0.01），其中早孕期FT3水平与正常育龄期妇女相比差异无统计学意义（P＞0.05），中孕期、晚孕期FT3均低于正常育龄期妇女（P＜0.01）。血清FT4在早孕期、中孕期、晚孕期呈依次降低，两两比较差异有统计学意义（P＜0.01），其中早孕期FT4水平高于正常育龄期妇女（P＜0.01），中孕期、晚孕期FT4均低于正常育龄期妇女（P＜0.01）。血清TSH水平于早孕期最低，随着孕周数的增加逐渐升高，至晚孕期最高，各组间两两比较及与正常育龄期妇女组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

妊娠期甲状腺功能异常会对母婴产生多种不良后果，如导致流产、早产、死胎、子痫前期和胎盘早剥等不良结局〔6-8〕。甲状腺激素对胎儿的神经系统、骨骼等的发育非常重要，妊娠早期甲状腺激素不足可造成胎儿脑发育不可逆损害，导致其出生后的智力低下〔2〕。因此，对妊娠期妇女的甲状腺功能进行筛查，如发现异常及时治疗非常重要。

妊娠期由于雌激素的增高，肝脏合成甲状腺结合球蛋白（TBG）增加，清除减少。TBG增加使血清中结合甲状腺激素明显增加，使总甲状腺激素TT3、TT4不适于作为妊娠期甲状腺功能的判断指标。同时，为保持与游离甲状腺激素FT3、FT4的动态平衡，母体甲状腺激素的合成增加，碘的需求量增加。

妊娠期胎盘分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，hCG a亚单位与TSH a亚单位相似，能与TSH受体的相应部位结合而产生TSH样刺激甲状腺作用，使甲状腺激素合成分泌增多，进而负反馈抑制垂体TSH分泌〔9〕，因此，妊娠期妇女TSH水平降低。由于TSH水平与hCG的变化呈镜像关系〔10〕，TSH于妊娠10～12周时降到最低点〔11〕。

妊娠期母体肾小球滤过率增加〔12〕、胎盘脱碘酶活性增强（胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加，并可介导T4向T3，T4、T3向rT3、T2的转化〔13〕，以及胎儿对甲状腺激素和碘需要量的增加等使碘的需要量增加，孕妇可能处于相对缺碘状态。

除上述妊娠期本身导致的特异的甲状腺功能变化外，由于种族、碘营养及检测方法的不同，甲状腺功能指标的检测还呈现出明显的地域和方法学的差异〔4〕。因此，NACB制定的《实验室诊断与监测甲状腺疾病的应用指南》〔14〕和中华医学会内分泌学分会及中华医学会围产医学分会制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》〔5〕均推荐各地应使用不同孕期（早孕、中孕和晚孕期）特异的参考值范围报告孕妇的甲状腺功能检查结果。

近年的调查表明大理地区妊娠期妇女碘营养充足〔15〕，Roche e601全自动电化学发光免疫分析仪检测得到该地区正常孕妇血清FT3在T1期、T2期、T3期特异的95%正常参考值范围分别是（3.69～6.02）pmol/L、（3.16～5.84）pmol/L、（2.33～5.32）pmol/L，FT4在T1期、T2期、T3期特异的95%正常参考值范围分别是（12.25～21.77）pmol/L、（9.65～18.51）pmol/L、（7.62～17.43）pmol/L。各孕期FT3、FT4呈依次降低，分别进行两两比较差异有统计学意义（P＜0.01），其中T1期FT3水平与正常育龄期妇女相当（P＞0.05），T2、T3期均低于正常育龄期妇女（P＜0.01）；T1期FT4水平高于正常育龄期妇女（P＜0.01），T2、T3期均低于正常育龄期妇女（P＜0.01），与杨小猛等〔16〕研究结果一致。

大理地区正常孕妇血清TSH在早孕期、中孕期、晚孕期特异的95%正常参考值范围分别是（0.37～5.60）mIU/L、（0.39～5.09）mIU/L、（0.39～5.15）mIU/L，TSH中位数M在早孕期最低，中孕期、晚孕期呈依次升高，两两比较及孕期各组与正常育龄期妇女比较差异无统计学意义（P＞0.05），可能与种族及本地区碘营养水平等因素有关〔17〕，值得进一步研究。

研究结果显示本地区育龄期妇女和妊娠期妇女TSH上限均显著高于美国甲状腺学会ATA等国外文献报告的水平，与国内滕卫平〔18〕报道一致，而造成这种差异的原因主要是我国人群血清TSH水平的普遍升高。

由于妊娠期甲状腺功能指标存在妊娠特异性、地域特异性和检查方法学的差异，不同地区、不同人群或不同检测方法下建立的妊娠期甲状腺功能参考范围不可能通用，更不能用普通成人的甲状腺功能参考范围去衡量妊娠期甲状腺功能的高低。依据国内指南〔5〕的推荐，各地区各医院应建立自己的妊娠期特异的甲状腺功能正常参考值。因此，该研究结果对于本地区妊娠期甲状腺疾病的筛查以及妊娠期甲状腺疾病诊断和管理有重要价值，对于本地区妇幼保健、优生优育工作有重要意义。

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