肝豆状核变性诊治现状

卢志勇，张 玲

(广西中医药大学，广西 南宁 530000)

肝豆状核变性诊治现状

卢志勇，张 玲

(广西中医药大学，广西 南宁 530000)

肝豆状核变性(WD)是一种常染色体隐性遗传病，病死率高。因ATP7B基因突变导致ATP7B功能丧失或减弱而致病，临床表现为肝硬化、椎体外系症状、角膜色素沉着环等，该病必须早期诊断、早期治疗，晚期患者目前最有效的方法是肝移植。

肝豆状核变性；临床诊断；治疗

肝豆状核变性又称Wilson病(Wilson disease，WD)，是一种常染色体隐性遗传病，以原发性铜代谢障碍为主要特征[1]，生理病理学改变主要是铜代谢紊乱导致过量的铜沉积于肝、脑、肾、眼关节等部位。本病可见于各个年龄段，但多于5～35岁之间发病，临床主要表现为肝硬化、椎体外系症状、角膜色素沉着环(Kayser-Fleischer，K-F环)和急性溶血症象[2]。WD致残率及致死率均高，但又是少数可治性先天性遗传疾病之一，如能早期诊断、早期治疗，可以控制病情的进展。

1 流行病学

本病流行病学资料文献报道不一致，既往报道人群中基因(杂合子)频率为1/200～1/400，患病率为0.5/10万。但随着诊断技术的提高，发现WD发病率被低估。2013年英国专家Alison等[3]估计在英国等位基因(纯合子)频率为1/2 500，患病率约为1/30 000；韩国普查发现儿童患病率约为1/37 000[(2.7～6/10万人口)]；国内金寨县和利辛县40 560名调查对象中，共发现WD确诊患者2例，金寨县和利辛县WD的患病率约为4.93/10万[4]。在一些地区WD的患病明显高于其他人群，如Gialluisi等[5]2013年报道意大利撒丁岛人群发病率为1/10 000，在一些近亲结婚率较高的地区，发病率则更高。

2 临床表现

2.1 发病年龄及首发症状 本病可见于各个年龄段，但多于5～35岁之间发病，目前发现年龄最小的为3岁，最大的超过80岁[6]。以肝脏症状起病者平均年龄约为11岁，以神经症状起病者平均年龄约为19岁，有少数患者以急性溶血性贫血[7]、肾脏损伤、骨骼关节改变、肌肉损坏、急性重症肝炎等为首发症状。

2.2 肝脏症状 大约有80%的患者出现肝脏症状，肝脏表现无特异性，轻者可无症状或仅仅轻微生化异常，严重者可出现暴发性肝衰竭[8]。早期主要表现为肝损伤症状，如乏力、倦怠、食欲不振、肝区不适、发热等，晚期可出现黄疸、蜘蛛痣、腹水、脾大、食管静脉曲张破裂、肝性脑病、自发性腹膜炎等肝硬化症状。极少数患者以急性重症肝炎为首发，肝细胞大量坏死，导致大量游离铜释放入血，破坏红细胞，出现急性溶血性贫血。

2.3 神经系统及精神症状 Svetel等[9]2009年报道约70%的患者出现神经系统症状，主要表现为椎体外系症状，如肢体舞蹈样动作、动作迟缓、肌张力异常、构音障碍、吞咽障碍、紧张步态等，广泛的神经损害时可出现进行性智力减退、思维迟钝等症状，少数患者还可出现癫痫[10]。出现神经系统症状者多合并不同程度的精神障碍，包括情感、动作及行为、精神分裂样及认知障碍。情感障碍如抑郁、冷漠、欣快、恐惧、躁动等；动作及行为异常如幼稚动作、怪异行为、喃喃自语、攻击行为、违拗等，甚至有自杀行为；精神分裂样及认知障碍，如类似精神分裂症、痴呆等。

2.4 角膜色素环(K-F环) K-F环是由于铜沉积于角膜后弹力层所致，是WD最重要的眼部体征，可见于80%的以上有症状患者，对早其诊断有重要价值。K-F环被公认为WD的特征性临床改变，甚至被认为是WD的演变一个预测因子[11]。K-F环多出现于双眼，少数可见于单眼，呈棕色色素环(也可呈黄绿色、宝石红或深蓝色)，早期用裂隙等检查可发现，晚期明显者肉眼可见，需要注意的是除了WD患者，部分慢性胆汁淤积性肝炎及原发性硬化性胆管炎的患者中也可见到K-F环[12]。

2.5 肾脏症状 铜可在近端小管或远端小管沉积，引起肾小管上皮细胞变性，导致肾小管功能障碍，可出现肾小管型蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、高磷酸盐尿、尿酸盐尿等症状，部分患者还可出现肾结石及肾小管性酸中毒。

2.6 肌肉骨骼症状 WD患者可出现骨质疏松、骨质软化、肌无力、肌萎缩、关节间隙减少及韧带松弛等[13]症状。四肢关节均可发生病变，尤以膝关节多见，常出现关节疼痛及僵硬，易误诊为风湿性或类风湿性关节炎，所以当患者出现不明原因的肌肉骨骼症状和肝功能异常时，应该考虑是否存在WD病。

2.7 其他少见症状 WD患者还可出现心律失常、心肌病、胆石症、葡萄糖耐量异常、闭经、胰腺炎及甲状腺功能低下等少见症状。

3 诊断

3.1 临床诊断评分 WD患者大多隐匿起病，患者常常在出现肝脏损伤或神经系统表现后方才就诊，且不少临床医生对其认识不足而导致误诊、漏诊，但典型病例诊断并不困难。Koppikar等[14]建立了一个儿童WD诊断评分系统(表1)，该评分系被普遍认可。该评分认为总分在4分以上者，高度支持WD的诊断；总分在2～3分者，部分支持WD诊断，还需要进一步证据才能诊断；总分在0～1分者，基本排除WD的诊断。

3.2 早期筛查 WD患者需要早期诊断，但如在普通人群中进行大规模筛查，不但成本高，且可行性差[15]。可选择以下人群需进行实验室检查筛选：(1)不能解释的慢性肝病，特别是年龄小于20岁的患者；(2)严重的、复发的和溶血有关的急性肝炎患者；(3)对非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准皮质激素治疗效果欠佳的患者；(4)进行性中枢神经系统异常，特别是累及椎体外系的患者；(5)不明原因构音障碍患者；(6)年轻人新出现的神经症状或合并精神紊乱；(7)WD患者的同胞、堂或表兄弟姐妹等。

3.3 临床诊断标准 WD临床诊断主要根据以下标准[16]：①有家族遗传史：父母是近亲结婚，同胞中有WD患者或因不明肝病死亡者；②椎体外系症状及体征：如缓慢进行性震颤、动作迟缓、肌张力异常、吞咽障碍等；③肉眼可见或裂隙灯证实有棕色(也可呈黄绿色、宝石红或深蓝色)K-F角膜色素环；④血生化检查提示血清铜氧化酶＜0.2活力单位或血清铜蓝蛋白＜200 mg/L；⑤24 h尿排铜总量＞100 μg(1.56 μmol)；⑥肝铜＞250 μg/g(干重)。判断：凡完全具备上述①～③项或①及④项者可确诊为临床表现型；具备③～⑤者或③～④项者属症状前型；仅有①～②项或①、③项者应怀疑WD，通过第⑥项确诊。但是WD的临床表现非常多样，要作出早期诊断特别困难，尤其是在儿童时期[17]。对于铜生化检测难以确诊的症状前期患者，基因检测对诊断WD有重要价值[18]。

表1 WD诊断评分系统

4 鉴别诊断

WD主要与下列疾病相鉴别：肝硬化、急慢性肝炎、帕金森病、原发性震颤、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、类风湿性关节炎、溶血性贫血、其他原因的精神异常、肾炎、血小板减少性紫癜及甲状腺功能亢进等[19]。

5 治疗

肝豆状核变性是少数可治性先天性遗传疾病之一，如果患者早期诊断、早期治疗，可以基本维持正常生活。WD基本治疗原则是减少铜的摄入及增加铜的排出。未进行肝脏移植患者都需要终身服药治疗，治疗成功的关键取决于患者的依从性，目前只有肝移植才有可能治愈本病。

5.1 饮食治疗 应尽量避免食用高铜食物，多食用低铜食物，实现机体铜的负平衡，严格限制机体铜的摄入，每日铜的摄入量需控制在1.55 mg以下。补充足够的能量，供给一定量的优质蛋白，高蛋白膳食可以促进受损的肝细胞的修复和再生，同时注意补充适量的脂肪。高浓度的膳食维生素C、铁、硒、锌均能抑制铜的吸收，所以应多食含维生素和微量元素丰富的食物[20]。

5.2 药物治疗

5.2.1 D-青霉胺 D-青霉胺是目前最常用的驱铜药物，主要通过促进尿铜排泄起到治疗作用。疗效与病程的长短有密切关系，病程短者疗效一般较好，病程长或已到肝硬化者疗效较差。成人剂量一般由每日250 mg开始，分2～4次口服，可根据病情轻重适量增加，最大剂量不超过2500 mg/d，维持量一般为750～1 500 mg/d；儿童用量为20～30 mg/(kg·d)，分2～4次给药。服药前先作青霉素皮试，最佳给药时间为饭前1 h、饭后2 h及睡前。因D-青霉胺可影响维生素B6的功能，所以治疗时需每日同时补充25～50 mg维生素B6。肝脏受累患者的依从性至关重要，有研究表明肝脏受累患者在药物治疗2～6个月后，肝脏功能显著改善，但自行停药者可能肝脏进一步损害，甚至出现肝衰竭。神经系统损害患者的症状进展缓慢，在给予D-青霉胺治疗的患者中，部分患者3～4年后才能观察到神经精神症状的改善，甚至在治疗初期有10%～50%的患者会出现神经系统症状加重的现象。治疗期间应评估用药疗效，主要是通过监测24 h尿铜排泄量来评估。D-青霉胺有一定的副作用，早期可表现为皮疹、发热、淋巴结肿大、中性粒细胞减少等，在治疗1～3周期间可能出现肾功能损坏、骨髓造血功能异常、皮炎等；晚期不良反应较少，包括重症肌无力、多肌炎、浆液性视网膜炎及味觉丧失等，近30%[21]的患者因出现严重副作用而不得不停药。

5.2.2 曲恩汀 曲恩汀的作用机制与青霉胺相似，主要是促进排铜，起效较快，但治疗效果不如青霉胺，主要用于不能耐受青霉胺或用青霉胺治疗后复发的患者，也可作为失代偿期肝病患者的一线药物。曲恩汀对铜的络合作用较青霉胺小，副作用亦较青霉胺轻。曲恩汀用药剂量一般为750～1 500 mg/d，维持治疗一般剂量为750～1000 mg/d。小儿用药剂量按20 mg/(kg·d)计算，一般总剂量不超过250 mg/d，分2～3次给药，一般应在饭前1 h或饭后2 h服用[22]。曲恩汀是一种铁螯合剂，应避免和铁剂同时服用，以避免产生毒性复合物。在副作用方面，在用药初期可能会出现皮肤损害、全血细胞减少、肾功能损害等，在后期可能出现红斑狼疮、肾炎综合征等自身免疫系统疾病。

5.2.3 锌制剂 锌制剂的药理机制不同于青霉胺和曲恩汀，锌制剂主要机理是干扰铜离子在胃肠道的吸收，从而增加铜在肠道的排出。锌制剂副作用小，价格便宜，且无致畸作用，锌制剂疗法已成为无临床症状患者的一线药物[23]，但锌制剂起效时间较长，因此不作为有临床症状患者的一线药物。临床常见的药物有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌及甘草锌等，2012年欧洲肝脏病学会推荐锌元素剂量为：大龄儿童及成人一般为150 mg/d；体重＜50 kg的儿童，一般锌元素剂量为75mg/d，分3次给药，餐前30 min口服。因饮食、个体差异及其他药物干扰等对锌的吸收有一定影响，可以根据患者的临床症状、生化学指标及24 h尿铜代谢量等情况适当调整用药剂量。锌制剂的副作用主要是消化道症状，可出现恶心、呕吐和腹泻等，一般改为餐后服用可避免。此外还可引起唇、四肢发麻及烧着感，极少数患者可出现免疫功能异常。

5.2.4 四硫钼酸铵 四硫钼酸铵是一种驱铜作用较强的药物，主要通过抑制胃肠道对铜离子的吸收及结合血清铜两种机制排铜。研究表明以神经系统症状为主要表现的WD患者口服四硫钼酸铵治疗疗后临床症状明显减轻，临床症状加重患者比率明显低于青霉胺，因此推荐用于脑型患者[24]，但四硫钼酸铵有损害骨骼及骨髓抑制的副作用，不推荐用于儿童。四硫钼酸铵的初始剂量为20 mg，可逐渐增加至100 mg，每日3次，餐间给药。

5.2.5 其他驱铜药物 如二巯丁二钠、二巯丁二酸、二巯丙磺钠和依地酸钙钠等铜螯合剂，但这些药物不作为治疗WD一线药物，只在其他药物无效时考虑应用。

5.2.6 抗氧化剂 WD患者肝内和血清自由基的水平明显高于正常人，过多的自由基会损伤正常组织，有研究表明适量添加维生素C、维生素E、还原性谷胱甘肽等抗氧化剂，可以改善WD患者的临床症状，但未经过严密的临床试验加以证实，只作为辅助治疗药物[25]。

5.2.7 中药治疗 传统医学认为本病是由先天禀赋不足，脏腑机能失调所致，病机特点为肝木失养，肝风内动。根据中医辨证论治可分为肝风内动、痰浊阻络、湿困脾胃及热毒内盛四种证型。国内研究表明肝豆灵片(大黄、黄连、泽泻、姜黄、金钱草、生三七)[26]、疏肝利胆排毒汤(柴胡、金钱草、郁金、茵陈、青皮、陈皮、大黄、泽泻等)[27]、肝豆排铜丸(石菖蒲、郁金、川芎、金钱草、茯苓、白术、地龙、柴胡、萆薢、炙甘草)[28]等中药，可促进铜排泄，改善临床症状。

5.3 肝移植治疗 WD患者进展到肝硬化失代偿期或急性肝衰竭时多需要进行肝移植，因WD的遗传缺陷主要发生在肝脏，所以肝移植是终末期患者最为有效的治疗手段。肝移植不但为患者提供了一个正常的肝脏，而且可以不同程度的改善患者原有的铜代谢异常，术后也不需要继续驱铜治疗。但出现严重的神经精神症状，而肝功能未见明显异常患者不推荐肝移植治疗。法国研究机构[29]对1985年至2009年121例肝移植患者进行随访，发现5年存活率为87%。我国研究者[30]对36例肝移植患者进行长期随访，发现1、3、5年的存活率分别为91.7%、83.3%、75%，且部分患者的铜代谢基本恢复正常。

5.4 细胞移植治疗 随着干细胞技术的发展，细胞移植治疗WD越来越受到关注。移植的细胞主要有成熟肝细胞、肝脏干细胞、胎肝细胞等细胞，目前研究已证明[31]人肝细胞移植可以改善肝功能，促进胆汁排铜。但细胞移植需要一定数量的移植细胞，却植入的细胞因细胞免疫排斥难以长期存活，细胞移植在临床上难以全面开展。因此，WD进展到肝硬化失代偿期患者，肝脏移植治疗依然是最佳选择。

5.5 基因治疗 WD是一种常染色体隐性遗传病，因ATP7B基因突导致ATP7B功能丧失或减弱而致病[32]，如果可以修复异常基因，就可以根治本病。2009年有研究者把编码了人ATP7B基因的病毒注入小鼠模型中，结果发现人ATP7B基因在小鼠肝细胞内表达，且小鼠体内铜离子含量明显下降，肝脏功能亦有明显改善。但是，基因治疗WD还处在动物实验阶段[2]，目前尚未进行人的临床研究，虽然基因治疗是最理想根治人类遗传性疾病的方法，但是在基因治疗方面还有许多问题尚未解决，基因治疗的长期有效性及安全性都还需深入研究。

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Current diagnosis and treatment of Wilson Disease.

LU Zhi-yong,ZHANG Ling.
Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning 530000,Guangxi,CHINA

Wilson's disease(WD),which has high mortality,is an autosomal recessive disease.The aetiological agent is the loss of function or receding of ATP7B gene mutation.Clinical manifestations of WD include liver cirrhosis,vertebral body symptoms,and corneal pigmentation.Early diagnosis and early treatment are important for patients with WD.The most effective method for patients with advanced disease is liver transplantation.

Wilson disease(WD);Clinical diagnosis;Treatment

R657.3

A

1003—6350（2015）15—2271—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0818

2014-12-14)

卢志勇。E-mail：A343043817@163.com