复旦大学基础医学院应天雷课题组发现m336抗体中和MERS病毒的新机制

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复旦大学基础医学院应天雷课题组发现m336抗体中和MERS病毒的新机制

m336抗体是一个对中东呼吸系统综合征冠状病毒（MERS-Co V）具有极强中和活性的全人源单克隆抗体，由复旦大学与美国NIH等单位联合开发。近期，复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室应天雷课题组与美国国家过敏与传染病研究所（NIAD）、国家癌症研究所（NCI）等单位合作，解析了该抗体与MERS病毒受体结合域（RBD）复合物的晶体结构，发现了一种抗体中和病毒的新机制。该研究成果在《自然-通讯》上发表。

研究人员通过分析m336抗体和MERS病毒蛋白复合物的晶体结构，发现抗体采用了一种与病毒天然受体（DPP4）极相似的方式与MERS病毒紧密结合。抗体在病毒上的结合面，与病毒天然受体在病毒上的结合面重叠面积达90%以上。这一发现解释了m336抗体为什么具有超强的病毒中和活性。这也说明病毒若逃逸m336抗体的结合，其和天然宿主细胞的结合活性也会降低，因此病毒针对m336这种高活性抗体的逃逸突变很难发生。

该课题组发现m336是一种天然的“胚系”（germline）抗体，抗体几乎没有经过体细胞突变即具有与MERS病毒表面糖蛋白的超高亲和力（99 p M）。而之前人们一直认为，体细胞高频突变（somatic hypermutation）是抗体具有高亲和力的前提条件。为什么一个未经突变的天然胚系抗体会具有如此强的病毒结合能力呢？课题组通过分析69个健康人的抗体组基因深度测序结果，发现一些健康人可使用与m336完全相同的VDJ基因进行抗体基因重排，但重排时随机引入的"连接氨基酸"（junctional residues）互不相同。通过结构生物学、氨基酸突变和生物信息学分析等手段，课题组进一步确认了这些连接氨基酸对抗体和病毒的结合至关重要。这一新发现的机制说明胚系抗体不需要过度的体细胞高频突变也可获得高亲和力。由于胚系抗体通常具有更低的免疫原性和更好的成药性，因此，这一抗体识别病毒的新机制为研发更高效、更安全的抗体药物提供了重要的理论基础和指导方向。在此研究成果的基础上，课题组最近又开发出比m336活性更高的新MERS中和抗体并申请了专利，具有我国自主知识产权。研究工作得到了重点实验室主任袁正宏教授和闻玉梅院士的大力支持。

据姜世勃教授（该论文的共同作者之一）介绍，我国在抗MERS病毒药物研发领域处于国际先进水平，除了m336抗体外，清华大学张林琦教授团队、中国疾控中心的高福院士团队也都开发了MERS的高活性中和抗体。此外，复旦大学姜世勃/陆路/应天雷团队、疾控中心高福院士团队还开发了MERS的高活性抑制多肽。抗MERS抗体和多肽的联合使用所产生的协同效应可大大提高对MERS的防治效果。

（复旦大学基础医学院）