栀子毒性研究进展*

★ 方文娟 苗 琦 罗光明＊ (江西中医药大学药学院 南昌330004)

栀子(Gardemia jasminoides Ellis)为茜草科(Rubiaceae)植物的常绿灌木。临床用药使用其干燥成熟的果实，主产于江西、福建、台湾、浙江、广东等地。味苦、性寒，具有清热利尿，泻火除烦，凉血解毒之功能［1］。用于热病心烦，湿热黄疸，淋证涩痛，目赤肿痛，血热吐衄，火毒疮疡;也可外治扭挫伤痛。近年来药食两用的栀子应用十分广泛，是临床常见的保肝利胆药。与之相随的，对于其毒性的报道也逐渐引发关注，所以对栀子毒性以及影响其毒性的因素进行归纳总结很有必要。本文从栀子毒性的古今述要、主要成分、毒性、影响其毒性的因素等几个方面对其毒性进行综述，旨在为今后栀子的进一步开发研究及临床安全用药提供依据。

1 栀子毒性的古今述要

栀子，别名木丹、鲜支、卮子、支子、越桃、山栀子、枝子、小卮子、黄鸡子、黄荑子、黄栀子、黄栀、山黄栀、山栀。首载于《神农本草经》，列为中品，在此书中还未言及其毒性作用［2］。汉代《名医别录》曰:“大寒，无毒”，也未有关毒性方面的描述。同时代的《伤寒论》中仲景云:“旧有微溏者，勿用”仅对适应症进行了进一步补充，未论及毒性。明末《医宗必读》指出栀子“大苦大寒，能损胃伐气，虚者忌之”［3］，已从损伤脏器方面对栀子的毒性进行了描述。清代《本草纲目》描述如下:“气微，苦、寒、无毒”，虽未对毒性进行准确描述，但此前注释有不当的服用会引起不良的反应。

近年来对栀子的毒性报道逐渐增多，尤其以栀子的肝肾毒性报道较为常见。

2 栀子主要成分及毒性物质基础

近些年关于栀子的化学成分研究较为充分，其有效成分被发现的达一百多种，种类繁多［4］。主要包括环烯醚萜苷类、黄酮类化合物、二萜类化合物、三萜类化合物(栀子花甲酸、栀子花乙酸等)、有机酸酯类以及其他类化合物。

在被发现的成分中，应用较多及研究开发较为广泛的是栀子苷(也叫京平尼苷)与栀子花色素。其中，栀子花色素属于二萜类化合物，主要有西红花苷和西红花酸［5］。栀子苷属于环烯醚萜苷类，与栀子花色素多存在于栀子果实中。相比其成分研究，栀子的毒性物质基础报道相对较少。杨洪军等［6］研究证实:栀子苷是栀子引起肝毒性的主要物质基础。王波等［7］研究结果显示:京平尼苷(栀子苷)作为栀子的主要成分，对肝肾均有明显的毒性。

3 栀子毒性研究进展

栀子为临床常用中药材，同时也属于卫生部公布的药食两用的药材，历代本草对其毒性描述均未准确阐述，说明其毒性并非如附子、何首乌等中药的毒性那样明显、广泛，在正常剂量范围内应用不易引起中毒。这一点在《中国药典》2010年版里已有体现，其规定栀子用量为6～10 g，但如果若服用30g甚至更高的剂量，可能会导致肝脏的损伤［8］。近年来针对栀子的肝毒性、肾毒性、胃毒性以及其他毒性都开展了广泛的研究，学者们对栀子的毒性得到了进一步的认识。

杨洪军等［6］探讨了栀子的毒性的物质基础，证实了栀子苷是栀子引起肝、肾毒性的物质基础。通过灌胃给药后，结果显示大剂量组的栀子苷、高浓度水提物组、及高浓度醇提物组具有明显的肝脏毒性和肾毒性。小剂量的京尼平苷对肝及肾组织的影响不明显。据此推测，栀子苷是栀子肝毒性和肾毒性的主要物质基础。

Yamano等［9］认为栀子苷到京尼平的转化与栀子苷的肝毒性相关，而且肝脏的非巯基蛋白在调节毒性方面起重要作用。口服给予大鼠800～5 000mg/kg的栀子黄色素会导致腹泻和丙氨酸转移酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)活性的增加，并且对栀子黄色素的肝毒性成分分析得出其主要毒性成分也是栀子苷［11］。

王波等［7］观察栀子不同提取物所致的大鼠肝、肾病理学变化。以不同浓度等级的栀子水提物、醇提物、京尼平苷灌胃3天，结果与空白组相比栀子水提物、醇提物、京尼平苷大剂量(相当于9g生药/kg)组肾脏重量轻度增加，肝指数增大，ALT、AST活性增高，TBIL含量增加，光镜下可见明显的肝细胞肿胀、坏死，大量炎症细胞浸润等形态改变。结果提示:大剂量的栀子水提物、醇提物及京尼平苷能够导致明显的肾、肝病理学改变，具有肾、肝毒性。

刘江亭等［4］的研究重点关注栀子对胃的作用，将栀子粉末浓缩液连续灌胃给药6 d。结果光镜下胃黏膜结构失去完整性及连续性，腺体完全被破坏，各层细胞排列紊乱，薄膜糜烂、出血，间质可见大量的炎性细胞浸润，部分区域黏膜坏死、脱落。实验结果表明:长时间大剂量灌服栀子水煎液可引起明显的胃毒性。

栀子中的熊果酸能毒害并抑制癌细胞和肿瘤，以及抗炎抑菌和抗艾滋病毒等，对人体其他细胞也有一定的毒害作用［10］。孙备等［11］研究表明:它能破坏胆间桥的肌动蛋白，打开桥键，产生共质体，抑制精子的形成，对精子有一定的毒性作用。

陈荣发［12］研究栀子花酸性部位对狗的抗早孕作用。将栀子花酸性部位连续三天皮下注射孕期的狗。结果出现死胎。综上所述:栀子对肝、肾、胃均表现出较强的毒性，且其毒性主要成分为栀子苷。部分成分有抑精作用及抗早孕作用。

4 影响栀子毒性的因素

中药炮制理论认为中药的剂量、给药途径、剂型、中药配伍和炮制均会影响到药物的作用，此种作用不仅包括药物的治疗作用，还有其致毒作用。栀子作为中药的一种，其引起的毒性势必与剂量、给药途径、剂型、中药配伍和炮制等有关。

4.1 剂量 现行药典规定的栀子用量为6～10g，倘若服用30g甚至更高的剂量，可能会导致肝脏的损伤［13］。一般认为按体重计算小鼠最大给药量相当于人用剂量的100倍以上则较安全，可以提供临床应用［14］。

4.2 给药途径 杨明等［15］研究栀子苷经灌胃、滴鼻、肌注、尾静脉4种不同途径给药后在大鼠体内的药动学过程，比较各个途径的生物利用度，结果显示:经肌注、滴鼻、灌胃、尾静脉给药的栀子生物利用度依次降低。对于不同给药途径可能引起的毒性反应并没有涉及，还有待进一步深入研究。

陈荣发等［12］研究了栀子花酸性成分不同给药途径对小白鼠的急性毒性作用。腹腔给药或灌胃给药，实验结果按简化机率算法计算。结果显示:腹腔给药的半数致死量(LD50)为61g/kg，灌胃给药的LD50为520g/kg。提示不同给药途径对于栀子的致毒量相差很大。

4.3 剂型 众所周知，口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，药物要通过肠粘膜或肝脏，进而代谢，所以肝脏一般是药物毒性的多发部位，我们通过对剂型的改变，可以避开经过肝脏代谢，直接进入血液循环，避免因为肝脏中间代谢产物对肝脏的损伤。比如复方清开灵注射液(由牛黄、珍珠母、板蓝根、水牛角、黄芩、栀子、金银花组成)，因为做成了注射液的剂型，提高了大鼠的最大耐受量，降低了单个药物的毒性［16］。栀子单味药剂型的研究报道不多见，故其毒性与剂型之间的关系还需进一步研究来证实。

4.4 中药配伍 王坤等［17－18］研究发现，栀子有一定的肝毒性，不宜单独过量使用。栀子肝毒性的机制与炎症、氧化应激反应诱导肝细胞的坏死与凋亡有关;黄连解毒汤中除栀子外的其他中药可以通过提高清除自由基的酶的活性、抑制炎症反应，抑制栀子引起的肝细胞损伤而降低栀子肝的毒性;茵陈篙汤中的茵陈篙、大黄与栀子组方使用可以减轻栀子对SOD活性的抑制、抑制栀子引起的肝细胞凋亡从而减轻其肝毒性。运用栀子和健脾保肝方配伍使用，可以增效减毒，对治疗急性肝损伤的作用最佳［19］。随着中医药的发展与使用的规范化，以及对中药肝毒性相关因素的研究，临床医师在用药时应更加注重从整体观出发辩证用药，三因制宜，尽可能地降低和消除中药不良反应的发生［20］。

4.5 炮制 栀子炮制方法历代多有记载，现代主要有生用、炒黄、炒焦、炒炭、姜制等炮制方法。赵淑杰等［21］采用HPLC法测定了栀子的不同炮制品中栀子苷的平均含量，结果表明栀子经炒黄、炒焦、炒炭后栀子苷含量下降，而姜制、酒制后栀子苷含量变化不大。张学兰等［22］报道栀子经不同方法炮制后其水溶性浸出物、栀子苷、鞣质含量较生品明显降低，而姜制品中的水溶性浸出物、栀子苷、鞣质含量与生品比较无明显差别。由于栀子中很多成分既是有效成分又是毒性成分，经炮制后，虽然会减少其毒性，但其是建立在有效成分含量减少的基础上，所以在炮制减毒方面的考虑时应该慎重。

5 结语

综上所述，栀子作为临床常用中药，有很多有效成分具有两面性。西红花酸广泛用于糖果、面食、和蜜饯和冰淇淋等食品的着色，作为这种添加剂的时候，是无毒性的。栀子苷(京尼平苷)有保护胰腺组织、保肝利胆、调节血糖的作用，京尼平有一定的镇痛和抗炎作用。与此同时如上文所述，栀子苷、京尼平等的肝肾毒性的临床报道也越来越多，所以临床使用栀子时应尤为注意，尤其是服用时的剂量问题。

考虑上述研究结果，其解决办法可参考如下:(1)改变给药途径和改变剂型，对可能引发毒性反应的因素进行规避;(2)通过传统的中药配伍，既发挥栀子的临床疗效，又消除或减弱其毒副作用，以期达到增效减毒的效果;(3)对药材进行炮制，同样起到减毒增效的结果;(4)控制剂量，加强量效关系和量毒关系研究，为将来栀子服用的剂量标准做充分的数据支撑。

目前对栀子成分的研究虽然不少，部分研究也证实了栀子里的毒性成分，但其致毒剂量与进一步的毒性物质基础与毒性机制尚未十分明确，还需进行更加深入的研究。

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