杨梅素抗肿瘤活性研究进展

吴少花，陈 君，刘亚萌 综述，徐 冶 审校 (吉林医药学院:.检验学院，.临床医学院，3.基础医学院，吉林 吉林 303)

杨梅属杨梅科乔木植物，具有很高的药用和食用价值，在中国华东和湖南、广东、广西、贵州等地区均有分布。杨梅素(myricetin)又称杨梅树皮素，杨梅黄酮，杨梅酮，化学式为3，5，7，3＇，4＇，5＇-六羟基黄酮，是从杨梅树皮和树叶中提取的多羟基黄酮类物质。目前提取杨梅素的技术主要有利用乙醇回流提取及甲醇索氏回流提取等［1-2］。此外，高效液相色谱法、质谱法、循环伏安法及多种方法的联用也成功应用于杨梅素的分析提取中。一直以来，杨梅素都作为一种很好的保健品而备受关注，除了抗氧化作用外，杨梅素还具有抗炎、镇痛、降血糖和保肝等多种功效。近年来，人们发现杨梅素也具有抗肿瘤作用，本文通过查阅文献，对杨梅素在抗肿瘤方面的研究进行综述，以期为杨梅素在抗肿瘤领域的进一步研究提供参考。

1 杨梅素对肿瘤细胞细胞周期的影响

在抗肿瘤研究中，抑制肿瘤细胞的增殖已成为人们研究的一个热点，而杨梅素在这方面的作用也愈来愈受到人们的重视。张秀娟等［3］的研究发现，杨梅素能够降低人肝癌细胞HepG-2 细胞中对细胞增殖有促进作用的细胞外信号调节激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)等磷酸化水平，使细胞周期阻滞于G2/M期，进而抑制肝癌细胞的增殖;同时下调P-AKT，PERK 和P-BAD 蛋白的表达，还会促进Bcl-2 家族蛋白中的促凋亡蛋白Bax 释放，进而促进细胞凋亡。另据报道，通过控制HepG-2 细胞的量可以有效地抑制癌细胞的增生和诱导凋亡，并使细胞停留在G2/M 期和S 期，而通过控制杨梅素的量则可以激活caspase-3和caspase-9，并使细胞停留在G2期［4］。此外，Shiomi K 等［5］在关于杨梅素的研究中发现它可以使人结肠癌细胞HCT116 的细胞周期停滞在G2/M 期，从而抑制其增殖，并可以诱导HCT116 细胞凋亡且半数致死量为28.2 μm。p16INK4a是一种抑癌基因，有报道提出它是一个广泛表达的调节细胞周期由G1期向S 期转换的重要因子。陆彩玲等［6］发现杨梅素对人结肠癌细胞系RKO 生长有抑制作用，且细胞周期停滞于G0/G1期，他们应用半定量RT-PCR 技术分析杨梅素对结肠癌细胞p16INK4a表达的影响时发现，杨梅素恢复了结肠癌细胞p16INK4a的表达。张晓宏等［7］通过对杨梅素在人肺癌H460 细胞的研究发现，杨梅素通过ERK/cyclinD 途径来抑制H460 细胞的增殖，经杨梅素处理的细胞株中G2/M 期的细胞比例明显下降，G0/G1期和S 期则明显升高，而在高剂量(60、90 mg/L)杨梅素处理下，H460 细胞无法进入G2/M 期。而对人肺癌A549 的研究［8］则表明，杨梅素可通过抑制Ser473 磷酸化Akt(Aktser473)的磷酸化水平来抑制A509 细胞的增殖。Zhang Qiang 等［9］将黄酮类化合物(如杨梅素)作用于人食管鳞状细胞癌细胞系KYSE-510 发现，这些化合物通过上调P21 和下调细胞周期蛋白B1 引起G2/M 期阻滞，从而影响KYSE-510 细胞的细胞周期，进而抑制其增殖。以上资料表明杨梅素在对抗多种肿瘤细胞时均可通过影响其细胞周期来抑制肿瘤细胞增殖，进而达到对抗肿瘤的目的。

2 杨梅素对细胞凋亡信号途径的影响

近年来，关于杨梅素对细胞内一些凋亡信号途径的影响的研究报道越来越多。Zhang Xiaohong 等［10］发现杨梅素作用于人肝癌细胞HepG-2 后会触发凋亡前体蛋白Bax 转移到线粒体，下调凋亡调节基因Bcl-2 的表达且正调节凋亡前体蛋白Bad 在线粒体的表达，同时杨梅素还促进细胞色素C 从线粒体释放到胞浆，由此可知杨梅素可通过线粒体凋亡途径诱导HepG-2 细胞凋亡。此外，郑玲等［11］用杨梅素处理HepG-2 细胞后也发现其细胞色素C 的表达增加，且用caspase-3，caspase-9 抑制剂可以明显抑制杨梅素诱导的HepG-2 细胞凋亡，这更进一步说明了杨梅素可以通过线粒体途径来促进HepG-2 细胞凋亡。但是Kim YS 等的研究发现杨梅素可以增加HCT-15 人结肠癌细胞BAX/BCL2 的值和BCL-2 家族促凋亡成员BAK 的表达，且存在剂量依赖性。但100 μmol/L以下浓度的杨梅素对caspase-3 和caspase-9 的表达几乎没有影响，杨梅黄酮可诱导人结肠癌细胞BAX/BCL2 比值的提高和线粒体功能障碍［12］。众所周知，细胞的凋亡存在三大通路，包括内源性的线粒体途径和内质网途径以及外源性的死亡受体途径［13］。而目前关于杨梅素对肿瘤细胞凋亡途径的研究主要集中在线粒体途径，而对其是否存在内质网途径和死亡受体途径的作用的研究报道则相对较少。有报道提出survivin 凋亡抑制蛋白家族是目前发现的最强的凋亡抑制因子，它主要是在凋亡通路下游抑制caspase-3基因表达，从而发挥抗凋亡作用。韦伟等［14］的研究证明杨梅素作用于膀胱癌细胞BIU-87 后，可抑制survivin 的转录和表达，同时对caspase-3 有上调作用，进而起到促BIU-87 细胞凋亡的作用。当然，更多的关于杨梅素抗肿瘤所使用到的信号途径还有待人们更进一步的研究。

3 杨梅素抗肿瘤的其他作用靶点

随着人们对肿瘤细胞认识的加深，人们对杨梅素对抗肿瘤的作用机制的研究也逐步加深。Shin YW等［15］发现杨梅素可以抑制人肺腺癌细胞A549 的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和尿激酶血浆溶原活化剂(UPA)的活性，同时对细胞外信号调节激酶1 和2(ERK1/2)的磷酸化有抑制作用，并最终抑制了A549细胞的侵袭和迁移。氨基酸氨基转移酶Akt 是一种调节细胞生长，增殖和凋亡的调节剂，Kumamoto T等［16］的研究发现杨梅素可以通过与ATP 竞争直接作用于Akt，并抑制Akt 介导的活化剂蛋白1 的反式激活以及细胞周期蛋白的表达，最终抑制细胞转化。而Phillips PA 等［17］的研究则证明杨梅素可以通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的信号传导通路来诱导胰腺细胞死亡。

4 杨梅素与其他药物联合治疗肿瘤的研究

近来，有关杨梅素联合用药在对抗肿瘤的研究中引起了部分研究人员的关注。Xu Rongrong 等［18］的研究证明，杨梅素和杨梅苷联合用药对人前列腺癌细胞PC-3 的诱导凋亡作用要强于杨梅素单独用药。此外，在对肝癌细胞系HepG-2，人膀胱癌细胞系YTS-1的研究中均发现杨梅素和杨梅苷联合用药诱导细胞凋亡效果显著［19］。Morales P 等［20］的研究表明四羟反式芪和杨梅素可协调HL-60(白血病)细胞凋亡。目前，关于杨梅素联合用药在对抗肿瘤上的研究还不是很多，更多的作用机制还有待人们进一步研究。

5 结 语

综上，杨梅素广泛存在于杨梅树等多种天然植物中，其原料来源广，若能在肿瘤治疗上广泛应用，或许可以减少肿瘤患者的治疗费用。然而，目前对杨梅素抗肿瘤的许多机制还不是很清楚，且关于杨梅素制剂的研究也还不是很多，这些都有待人们进一步的探索。因此，杨梅素在抗肿瘤领域的研究具有广阔的发展空间。

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