二至丸药理作用研究进展*

★ 邹勇 左铮云 赵海梅 王馨 刘端勇 (.江西中医药大学0级硕士研究生 南昌0004;.江西中医药大学附属医院 南昌0006;.江西中医药大学基础医学院 南昌0004;4.江西中医药大学科技学院 南昌005)

二至丸出自清代汪昂的《医方集解》，又名女贞丹，由女贞子、墨旱莲等份组成，是平补肝肾之阴的经典方剂，随证加减后不仅可广泛地运用于临床各科证属肝肾阴虚的多种疾病的治疗，而且由于其毒副作用极低，也常用于缓解各类亚健康症状，其药理作用研究日益深入，涉及范围广泛。

1 保肝作用

有研究表明，二至丸及其有效组分具有明显的保肝护肝作用。通过小鼠急性肝损伤或体外实验发现，二至丸及其70%乙醇洗脱部位活性成分群(AIEP)、乙酸乙酯提取物(EAEP)、水提物(AEEP)和50%乙醇提取物(EFEP)都能降低肝谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)值，同时降低肝匀浆中丙二醛(MDA)含量和GSH-Px活性，增强超氧化物歧化酶(SOD)活性。由此说明，不仅二至丸整方具有良好的保肝护肝作用，而且其50%、70%乙醇洗脱部位、水提物、乙酸乙酯提取物都可能是其保肝护肝的活性效应部位，其可能的作用机制是提高肝细胞抗氧化能力，对抗细胞膜脂质过氧化，保持细胞结构和功能的完整性，从而达到拮抗损害保护肝脏的作用［1-3］。

2 抗肝纤维化作用

作为肝硬化早期病理基础，肝纤维化是必经环节。尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)、纤溶酶及基质金属蛋白酶(MMP)构成的级联反应与肝纤维化关系密切，uPA激活纤溶酶原转变为纤溶酶，而纤溶酶在直接降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的同时激活MMP，降解基质蛋白，从而抑制纤维化进程［4］。安德明等［4］采用胆管结扎法复制胆汁淤积性肝纤维化大鼠病理模型并用二至丸进行干预，结果表明二至丸可明显减低肝纤维化大鼠血清ALT，AST，ALP及TBIL等肝功能水平，同时治疗组大鼠肝组织中MMP-2、MMP-9水平及uPA表达显著升高，表明二至丸对对肝纤维化具有的防护作用可能与通过上调uPA、MMP-2、MMP-9，从而调控uPA-纤溶酶-MMP级联纤溶途径有关。

3 增强免疫

免疫的主要目的在于“防御”，既排除外来病原微生物，又排除自身免疫复合物，其主要执行器官包括胸腺、脾脏、淋巴结、粘膜系统等，目前研究表明，二至丸调节免疫的功能主要与干预免疫执行器官的功能有关。王进进等［5-6］用二至丸治疗环磷酰胺致免疫低下小鼠发现，在升高胸腺指数、脾指数同时，胸腺髓质生发中心明显增多。姚干等［7］发现二至丸给药干预后可明显提高免疫力低下小鼠脾淋巴细胞的增殖能力、腹腔巨噬细胞的吞噬能力，以及白介素-1、白介素-2和白介素-12的水平，表明二至丸调节免疫平衡可能与其改善T淋巴细胞因子及其mRNA表达水平有关。结合早年发现女贞子、墨旱莲系列提取物及其组合物可促进小鼠外周血、脾淋巴细胞增殖和腹腔巨噬细胞的吞噬功能。由此可以推断二至丸调控免疫功能可能与改善胸腺、脾脏状态、淋巴细胞和巨噬细胞有关，从而较好地恢复免疫力低下机体的非特异性和特异性免疫功能。

4 降血脂

血脂异常是很多疾病的发病基础，调控血脂水平是当今医疗保健的主要任务之一，徐进文等［8］用加味二至丸高、低剂量治疗卵巢切除所致更年期模型小鼠发现该小鼠血清甘油三酯水平、糖耐量曲线下面积及30、60、90min时间点血糖水平显著降低，同时P65蛋白表达降低，提示加味二至丸可能通过降低脂肪组织胞核中P65蛋白的表达，从而起到降低血清甘油三酯水平并改善小鼠糖耐量的作用。

5 改善缺铁性贫血

陈育等［9］发现加味二至丸能够促进缺铁性贫血模型大鼠对铁的吸收利用，明显提高模型大鼠红细胞(Rbc)、血红蛋白(Hb)、血清铁蛋白(SF)及全血铁含量，降低红细胞内游离原(PEP)的作用。也有人发现［10］加味二至丸可提高缺铁性贫血大鼠IL-2水平，降低IL-6表达，提示加味二至丸改善贫血状态可能通过促进铁的吸收和改善造血系统细胞因子分泌有关。

6 抗骨质疏松

骨质疏松症属于一种全身性骨骼系统疾病，主要表现为骨量减少、骨组织微观结构退化，最终导致骨脆性增加和骨折危险性增加。程敏等［11］发现二至丸含药血清能明显增加大鼠原代成骨细胞ALP活性和矿化结节数量，表明二至丸具有良好的促进成骨细胞增殖、分化、矿化作用。孙为等［12］用中药复方二至丸(EZW)对绝经后骨质疏松症大鼠下颌骨微结构发现，二至丸治疗12周后，下颌骨体积骨密度、骨小梁数量、骨小梁厚度、骨小梁连接度及结构模型指数较OVX组有明显上升，反之骨小梁分离度出现明显下降。二至丸组中Wnt3a，lrp5，β-catenin的mRNA表达明显上升，提示中药复方二至丸对绝经后大鼠模型下颌骨的骨质疏松具有防治作用，其作用机制与Wnt3a/lrp5/β-catenin经典信号通路有关。

7 抗衰老

衰老是机体发育的必然过程，与过度氧化和血液粘稠度增加等有密切关系。汪晓燕［13］发现二至丸水提液可导致线虫平均寿命延长10.6%，最大寿命延长16.2%，提示二至丸具有较好的抗衰老作用。张喆等［14］采用二至丸治疗D-半乳糖所致衰老大鼠，结果二至丸各治疗组较模型对照组血清过氧化物酶(POD)活活性显著提高，脂质过氧化物(LPO)含量含量明显降低，提示二至丸能够提高机体的抗氧化能力，从而延缓机体的衰老进程。池凤好等［15］还发现口服二至丸加味方及外用加入透皮吸收剂的二至丸加味方高剂量后，组织中SOD、GSH-PX酶活力增强，MDA减少，且呈剂量依赖，说明二至丸可能通过抗氧化作用来实现延缓衰老作用。

8 抑制肿瘤生长

近年来，二至丸抑制肿瘤生长方面的研究取得较好的进展，如赵益等［16］用二至丸含药血清与肝癌细胞BEL-7402、肺癌细胞A549分别联合培养48h后，发现两种癌细胞抑制率升高，提示二至丸具有较好的抑制肿瘤生长作用。在体研究方面，尚广彬等［17］用二至丸干预二甲基苯蒽(DMBA)诱发性乳腺癌大鼠发现，其中剂量组大鼠乳腺肿瘤平均潜伏期延长，平均肿瘤直径、平均肿瘤体积、平均瘤重显著降低，且二至丸中、高剂量组VEGF和MMP-9强阳性率显著性降低，提示二至丸可能通过干预乳腺癌组织中VEGF和MMP-9的表达，抑制乳腺癌生长恶化。这些都提示二至丸具有较好的抗肿瘤作用，但其作用机制还有待进一步研究。

此外，二至丸还有降血糖、抗疲劳、抗血栓等作用［18］。二至丸具有广泛的药理作用，根据其药理作用的不同，可在临床多科室使用，同时具有毒副作用极小、临床疗效理想、费用低等特点。因此，二至丸开发应用前景十分广阔。然而目前二至丸相关药理研究主要任务还是验证二至丸的功效，其作用机制研究还不够深入，很多作用机制、靶点及部位还不明确。因此，建议加强二至丸药代动力学及代谢组学的研究，使二至丸作用机制研究更加系统和深入。

［1］闫冰，蔡秀江，姚卫峰，等.二至丸保肝活性成分群对四氯化碳致小鼠急性肝损伤保护作用研究［J］.中国中药杂志，2012，37(9):1 303-1 306.

［2］闫冰，李黎，陈星，等.二至丸的保肝活性部位群对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用［J］.中国实验方剂学杂志，2013，19(1):216-219.

［3］聂映，姚卫峰.二至丸对乙醇诱导的大鼠急性肝损伤的保护作用［J］.中国实验方剂学杂志，2014，20(12):153-156.

［4］安德明，郑培永，季光.不同治则中药复方对胆汁淤积性肝纤维化大鼠尿激酶型纤溶酶原激活剂的影响［J］.中国中医药信息杂志，2009，16(5):31-34.

［5］王进进，奚香君，王頔，等.二仙汤与二至丸对小鼠生殖内分泌和免疫系统调节作用的比较研究［J］.江苏中医药，2013，45(8):73-75.

［6］张永宁，袁丽超，佟书娟，等.二至丸、地黄煎影响小鼠免疫功能的研究［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18(8):159-162.

［7］姚干，王允，刘毅，等.二至丸有效部位群促进T淋巴细胞免疫活性的实验研究［J］.中成药，2014，36(3):441-446.

［8］徐进文，许洁安，李润美，等.加味二至丸对卵巢切除小鼠的影响［J］.广州中医药大学学报，2013，30(3):367-371.

［9］陈育.加味二至丸对缺铁性贫血模型大鼠铁吸收利用影响的实验研究［J］.贵阳中医学院学报，2011，33(4):144-145.

［10］吴晓勇，陈育，毕莲.加味二至丸对缺铁性贫血大鼠IL-2、IL-6的影响［J］.贵阳中医学院学报，2008，30(6):18-19.

［11］程敏，王庆伟，刘雪英.二至丸含药血清对成骨细胞增殖分化及矿化的影响［J］.时珍国医国药，2013，24(7):1 555-1 557.

［12］孙为，晏奇，施斌.二至丸对绝经后骨质疏松症大鼠下颌骨微结构及Wnt经典信号通路的影响［J］.中国口腔种植学杂志2013，18(2):104-105.

［13］汪晓燕.滋补肝肾-行气活血类中药延缓线虫衰老的作用及分子机制研究［D］.北京:中国中医科学院，2010.

［14］池凤好，陈媛媛，范瑞强.二至丸加味方对D-半乳糖所致衰老大鼠皮肤自由基的影响.广东医学，2008，29(12):1 950-1 951.

［15］张喆，高长玉，韩伟丽，等.二至丸对D-半乳糖诱导衰老模型大鼠血清POD活性、LPO含量影响的实验研究［J］.中医药学报，2013，41(6):79-81.

［16］赵益，罗蓉，尚广彬，等.二至汤含药血清对肿瘤细胞抑制作用的研究［J］.新中医，2013，45(4):156-159.

［17］尚广彬，曾莉萍，赵益，等.二至丸对诱发性乳腺癌组织中VEGF和MMP-9表达的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2013，19(13):270-273.

［18］刘端勇，赵海梅.从滋阴入手，以二至丸调治亚健康的理论解析［J］.时珍国医国药，2012，23(1):217-219.