基于炎症反应的中医药干预支架内再狭窄的思考*

★ 邹国辉 黄小燕 曹浪 李菲 邓常清＊＊＊ (.湖南中医药大学中西医结合学院 长沙408;.江西中医药大学附属医院心内科 南昌330006)

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠心病治疗领域的重大突破。但介入治疗潜在的诸多问题，如支架内再狭窄(ISR)就是目前制约介入治疗远期发展的重要因素，也是诸多临床医师和研究学者充分关注的课题。现代诸多根据介入治疗相关的并发症及其机制研究证实，炎症反应是血管内再狭窄发生的核心机制之一，且作为主要研究因素备受关注。因此，我们推论，从抗炎的角度筛选有效中药对炎症反应网络中的一些关键因素进行有效干预，可达到连锁反应的效果，被认为可能是PCI术后ISR治疗的有效途径。但就目前针对抗炎治疗的有效西药与技术的开发研制依旧不尽如人意，所以研究者将目光转向了具有多靶点治疗，可根据病因辨证论治的中医药研究，争取开创PCI术后ISR治疗的新局面。中医药对PCI及其术后ISR的研究较晚，现代中医学将PCI术后ISR主要归入“胸痹、心痛”范畴论治。诸多研究揭示PCI术后再狭窄机理的中医证素要点、中医药治疗的作用机制及有效方药，显示中医药治疗干预ISR的广阔前景。

1 中医学病因病机认识

支架内再狭窄，中医学认为其病位在心之脉络，PCI术后炎症反应类似于中医“毒邪侵袭”概念，因毒邪致气机功能失调，脏腑虚损，形成痰凝血瘀之症。毒邪、痰浊、血瘀相互为用，损坏脉管，血脉凝痹，而至狭窄，属本虚标实之证。

1.1 毒邪学说 毒邪致胸痹病的内容早在内经中就有记载。现代研究证实，毒邪与炎症密切相关。血管再狭窄过程中炎症瀑布级联反应等同于毒邪致病反应。从中医学的角度来讲，毒有蕴积不解，迁延难愈的特点，或兼夹瘀血、痰饮、积滞等病理产物，凝聚作用于脉道，致脉道不利，血脉凝痹，而至狭窄，损伤脏腑导致病情加重。

这就是血管再狭窄的中医证候动态演变规律。我们认为，“毒瘀互结”是血管再狭窄的中医发病关键，毒瘀搏击于脉络，络脉瘀阻，影响气血运行，发生胸痹心痛［1］。

1.2 血瘀学说 PCI术后ISR的中医药研究始于上世纪90年代。陈可冀院士认为PCI术后ISR在中医学属“血瘀证”范畴，如胸痹心痛证型中“心脉痹阻”“心脉不通”，病机是机械性、外源性损伤血管内膜所致瘀血阻滞于血脉。因此，血瘀乃PCI术后ISR最基本的病机。同时，机械性、外源性损伤血管内膜也致炎症反应，释放炎症因子，由于炎症因子释放会致毒，进而影响脏腑气机功能失调，血滞聚集血脉而为瘀。因此，血脉瘀阻贯穿于胸痹心痛发生发展的全过程，宜采用活血化瘀法“通络”治疗，预防再狭窄。徐浩等［2］认为血瘀程度与冠脉病变复杂程度呈正相关性，指出血瘀证是影响ISR发生与否的重要因素。因此，血瘀学说为中医药防治ISR开辟了一个新视角。

1.3 痰瘀学说 再狭窄是中医学“脉络瘀阻”概念，支架损伤血管，造成内膜增生又类比中医“痰”的概念，故ISR的发生发展就是中医痰瘀互结动态演变的证候疾病。该类疾病一般病程较长，痰、瘀、毒日久酿成痰浊、痰瘀、毒浊、瘀浊、毒瘀，可损坏脉管，血脉凝痹，形成狭窄，尤其当三者相互胶结、相互为用，脉管壅塞更为突出，对脉管的影响进一步加剧，最终导致再狭窄的发生。痰浊、瘀血常常是相兼为病，交互为患，致病情缠绵难愈。“瘀血既久，化为痰水”是古人对痰瘀互结为患的高度概括。现代研究证实痰瘀互结是炎症的基本病理特征。张文高等［3］认为“气阴两虚、血瘀痰阻”是心痛与PCI术后ISR二者共有病机，而PCI术后ISR患者常表现为胸闷、心悸的血瘀征象，舌质暗红，苔腻等痰瘀互结征象。痰浊、血瘀等病理特点在冠心病及其并发症病程中越来受到重视，成为不可忽视的因素。因此，临床应确立“益气养阴、活血祛瘀、化痰通脉”为基本法则治疗支架内再狭窄。

2 中医药辨证治疗

痰瘀、毒邪参与了冠心病PCI术后再狭窄的炎症反应进程，因此清热解毒、祛瘀化痰始终贯穿于防治再狭窄之中。

2.1 从毒、瘀论治 ISR是“毒瘀互结于内”所致，是为毒邪致病，脉络瘀阻。PCI术后机械性损伤血管致内膜增生的病理反应与胸痹心痛的“心脉痹阻”证型，在病机认识上有异曲同工之妙，皆属于“瘀血”所致。治疗应以“内生毒邪”或称之为“炎症反应”为切入点，确立解毒活血为法则，揭示中药干预PCI术后炎症反应网络的作用机制，从而达到防治IRS的目的。诸多研究证实解毒活血法防治IRS的有效性。学者运用由大蒜、水蛭、大黄组成的安替瑞丝方治疗PCI术后患者，发现该药能显著改善患者心绞痛症状，降低复发率，进一步提示该药可作用于再狭窄的发生［4］。ISR乃综合因素作用为患，但瘀血形成致脉络阻滞被认为是络病形成的病理基础，因此活血化瘀应贯穿于IRS治疗全过程。以中医学“血瘀理论”“络病理论”为基础，对PCI术后ISR的发病机制及中医药干预等问题加以探讨，突显中医药标本兼治、辨证论治的优势所在。徐浩等［2］提出ISR的形成与血瘀证有密切关系，主张以活血化瘀治疗，并探讨了血府逐瘀汤及芎芍胶囊防治ISR的有效性。我们在临床中发现，对瘀血的调理治疗，已经取得较为确切的疗效，比如通心络胶囊、银杏叶滴丸等，有的病人一周即缓解，而瘀血较重者，坚持服用较长时间亦可缓解。可见，从瘀论治冠心病具有较为重要的临床意义。

2.2 从痰论治 “胸痹”属于本虚标实之证，脏腑虚损为本，痰浊血瘀为标。支架术后疾病的产生实为邪气侵袭脏腑，致津液气血运行受阻，痰瘀互结于脉道所致。之所以发生再狭窄，是因为邪实正虚不能彻底清除病理产物，而致痰瘀痹阻心络，故其治疗根本应为“祛邪”，邪去则正安。故建立“益气活血、化痰通脉”为法则治疗PCI术后ISR。丁邦晗等［5］研究发现再狭窄患者的痰浊证候较无再狭窄患者明显，提示津液凝聚、痰浊为患可能是中医认识PCI术后ISR的关键病机。我们在临床中运用祛痰法，如用温胆汤或导痰汤加减运用于临床，收到一定效果。但需要指出的是，祛痰疗程比较长，往往需要一月甚至两、三个月的时间，需要与患者耐心沟通，提高依从性。

2.3 从虚、瘀论治 PCI术影响机体内环境，损伤血管，脏腑虚损为患，影响气血津液运行，加之“瘀血不去，新血不生”，进一步加重血瘀，导致管腔狭窄加剧。结合众多学者研究分析，我们认为，“气虚血瘀”是大多数PCI术后ISR发生发展的病机演变关键。聂恒浩等［6］通过中医对ISR的病因病机分析，结合益气活血化瘀的中药预防冠脉成形术后再狭窄的实验及临床研究，总结了中药在预防再狭窄方面，具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、减轻血管重塑的作用。因气虚血瘀致PCI术ISR产生，我们提出治疗以活血化瘀为主，辅以扶正。中医药治疗通过多途径、多靶点的整合作用而起效，所以采用中医药预防冠脉成形术后再狭窄具有很大优势。我们在临床中观察到气虚与血瘀往往相互为患，益气活血中药在临床中颇有良效。如生黄芪补气升阳而不滞，川芎活血行气，乃“血中气药”，丹参活血化瘀，有“一味丹参散，功同四物汤”之说等。

2.4 从虚、热、毒、瘀论治 《素同·阴阳应象大论》曰:治病必求于本。正确认识虚、瘀、热、毒证候要素在ISR发生发展过程中的作用，完善和丰富病机理论，兼顾标本，辨明缓急，提高临床疗效，有助于防治再狭窄。临床中观察到炎症反应以热毒、痰瘀等形式贯穿于PCI术后再狭窄的发生发展过程中，胸痹为本虚标实之证，不可一味攻伐，治疗中应辨明邪正虚实，标本兼治。临床实践中，应处理好补虚与祛邪的关系，使补而不滞，解毒邪、祛痰瘀而不伤正，使脉道通畅，改善再狭窄状态。PCI术后ISR病因病机同时伴见虚、瘀、热、毒者，应标本兼治，确立“扶正祛邪”治则。结合相关研究，我们推论ISR是以正气虚弱，毒瘀阻络为主要病理特点的病变，可确立益气活血解毒法为治疗本病的主要方法。临床中依据患者PCI术后时间分阶段治疗:首先在PCI术后0～3个月中，主要针对PCI术后血管内膜损伤而引起早期(急性及亚急性)血栓形成及局部炎性因子活跃，炎症反应较剧烈等机理，综合本虚标实的病机因素，治以清热解毒、凉血活血;其次在PCI术后3个月以上，主要针对慢性炎症所致内膜增生及再狭窄，考虑患者正气不足等本虚体征开始出现，治则予以益气活血、清热凉血为大法。解毒活血法防治血管再狭窄的作用受到了广泛关注。研究认为立活血化瘀、清热解毒为法，对中医药干预炎症反应、预防治疗ISR疾病的机理具有一定的研究价值。通过学习以上文献，我们以“毒瘀互结”是血管再狭窄的主要病机为指导，运用自拟的解毒活血方治疗冠心病介入后心绞痛患者获得比较肯定的疗效，改善了一些患者支架术后临床不适症状，大大缓解了患者的身体痛苦和心理压力。

3 现代医学作用机理研究及中医药干预措施

3.1 抑制血管平滑肌细胞增殖 血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和移行是ISR产生的关键环节，是血管新生的主要因素。支架引起血管内膜损伤，引发初始炎症反应，VSMC迁移和增殖，从而引起血管内膜增生，形成再狭窄。炎症表达亢进，激活、毒害组织细胞，加之异物的存在，对血管壁反复、持续的慢性刺激，形成慢性炎症，即非可控炎症。

我们推论，对炎症因子的表达进行有效的介导，调节炎症因子释放，从而抑制VSMC增殖和移行，是减少PCI术后ISR发生的有效途径，而中药能干预VSMC增殖过程中参与的诸多因素，如直接抑制VSMC增殖、对细胞因子和生长因子的调节及抗凝作用等等。吴露等［7］研究证明使用补阳还五汤提取物可显著抑制VSMC增殖，主要表现为抑制炎症细胞的粘附和迁移趋化性能。血府逐瘀汤具有活血化瘀、养血通络功效，能改善微循环、舒张血管、调节凝血和抗凝系统、防止血栓形成及抑制结缔组织增生等作用，可直接抑制VSMC的增殖。内皮细胞损伤是ISR的始动因素，由此所造成的一系列的病理变化均能导致VSMC增殖移行。研究证实［8］绞股蓝总皂甙通过促进内皮细胞(EC)合成(释放)一氧化氮(NO)抑制VSMC增殖。活血化瘀药的抗凝作用影响多个环节，如丹参、益母草对凝血过程中凝血活酶的形成、纤维蛋白的形成均有作用。

3.2 抑制炎症级联反应 PCI术中支架植入后立即引起机体代偿反应，即局部炎症反应。研究表明支架植入后10～15 min，在其局部血管可以观察到白细胞募集［9］，白细胞、血小板和被损伤的冠状动脉内皮细胞可发生一系列功能和结构改变，随后导致局部炎症产生，细胞表面多种炎症因子活跃，炎性标记物升高，可作为启动炎症瀑布的早期标志物，随即可诱发全身的炎症反应，使得炎症效应进一步扩大。包括初始性和继发性炎症反应，类似中医证候演变的动态变化。

我们推论，从抗炎的角度筛选有效中药对炎症反应网络如诱因、介质、粘附因子等进行有效干预，达到连锁反应的效果，可作为干预ISR疾病重要的切入点和具有较大潜力的研究方向之一。研究证实具有活血化瘀、清热解毒功效的中药复方对炎症反应有一定作用;研究也证实四妙勇安汤能抑制PCI术后炎症反应，对于急性冠脉综合征有较好疗效。毛丽娜［10］观察三黄泻心汤和二陈汤加减化裁而来的清热解毒祛痰中药(黄芩15g，黄连8g，半夏10g，陈皮10g，茯苓20g)治疗冠心病疗效，发现患者血脂及C-反应蛋白(CRP)水平明显下降。同时，我们应对已经形成的病理斑块进行药物调控，预防进一步扩大造成相关破坏。

3.3 对抗炎性不良事件 冠状动脉介入技术的产生使得我们重点关注解决冠心病管腔狭窄程度，一定意义上解决了血管狭窄及规定时间内的血管事件问题，但随之而来的问题是，我们忽略了硬化的斑块由原来的稳定状态变成不稳定状态，而造成急性心血管事件最重要的病理基础恰恰是这种不稳定斑块，我们也称之为易损斑块。其中炎症反应与AS斑块不稳定及斑块破裂密切相关。就长远效果来看，PCI无法阻断动脉粥样硬化的进展，进而减少心血管事件发生。另外临床随访发现，支架术后数分钟或数天内炎症反应标志物持续升高的患者，发生心血管事件的风险更高。这一与炎性机制密切相关的不良事件的产生，值得我们深思并迫切要求我们寻求有效方法和措施进行干预。

中医药参与干预抗炎机制的发生，改善临床症状，大大减轻病患的痛苦，提高生存质量。众多关于中医药防治ISR的研究证实了临床疗效，凸显了中医药治疗的优势。活血化瘀方药已成为中医药治疗冠心病最主要的方法，如和血中药丹参、赤芍;活血中药川芎、三七及破血中药桃仁、酒大黄，具有调脂、扩冠、改善循环，从而达到稳定斑块的作用。

研究领域有从“痰瘀蕴毒”［11］“热毒”［12］论治急性心血管事件的报道。诸多研究也表明不同活血药可作用于AS发生的不同环节，稳定斑块作用亦有所差别，阻断炎症反应，减少事件发生，提示活血解毒药可能具有潜在的“抗炎、稳定斑块”的功效，体现了中医药治疗的特色和优势，也提醒我们如能结合“毒”“瘀”“痰”的发展演变规律，早期识别高危患者，进行有效的干预，对于防治急性心血管事件具有重要的现实意义。这也正是中医学“未病先防”“既病防变”的优势所在。

4 结语

尽管现代医学介入技术的治疗已经进入前所未有的境况，但其潜在的诸多问题严重影响了该项技术的远期发展。中医药具有丰富的理论系统，对疾病发展过程讲究辨证论治，个体差异化实施治疗;单味中药及其复方的不同配伍可以对PCI术后再狭窄进行有效地多靶点、多方位调节，可弥补西药治疗的不足，提高冠心病PCI术后患者的治疗依从性，为中医药治疗PCI术后再狭窄患者提供更多的循证依据，发挥中医药对PCI术后再狭窄治疗的最大优势。

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