多学科综合治疗模式下直肠癌的放射治疗

肖林 高远红 综述

（中山大学肿瘤防治中心放射治疗科 广东广州 510060）

直肠癌的放疗模式经历了从术后放疗→术后同期放化疗→术前同期放化疗的转变，放射治疗技术亦经历了从二维到三维、粗放到精准放疗的过渡。下面就放疗靶区与剂量、正常组织的保护、放射治疗新技术的应用三方面进行阐述。

1 直肠癌放疗靶区与剂量

直肠癌综合治疗后局部复发方式对放疗靶区设计具有重要指导价值。Roels S等［1］等基于2005年以前报道的资料发现经综合治疗后盆腔原发灶易复发的部位依次是：骶前区（22%）、盆腔侧壁（6%）、盆腔前部／脏器（5%）及盆腔下部／会阴三角（4%），其在所有复发部位中所占比例分别为49%、21%、17%及12%，吻合口复发在所有复发部位中所占比例为10%～21%；常见区域淋巴结复发部位依次为：直肠系膜区（46%）、直肠上动脉／肠系膜下动脉区（28%）、盆腔侧壁区／髂内血管区（13%）、髂外血管区（4%）、腹股沟区（1%），而其在阳性淋巴结中所占比例依次为：87%、56%、27%、9%。进一步研究发现：T病变的早晚与区域淋巴结复发相关：T1／2病变复发率约5%、T3（14%）、T4（15%）；T病变的部位亦与区域淋巴结复发相关：上、中段直肠癌病变者发生率约5%，而下段病变则约13%。鉴于此，作者认为直肠癌的临床靶区包括：①原发灶、骶前区、直肠系膜及系膜淋巴结区；②盆腔侧壁区；③若肿瘤中心距肛缘6cm以内拟行保肛术者或肛提肌受侵者需包括肛门三角区（肛门括约肌复合体／坐骨直肠窝）；④若肿瘤距肛缘＜10cm时需包括闭孔淋巴结；⑤往前侵犯的T4病变需包括髂外淋巴结；⑥仅在肿瘤侵犯阴道下1／3或肛门内／外括约肌受侵时才包括腹股沟淋巴结。考虑肠系膜下动脉或髂总动脉区淋巴结受累为远处转移性疾病，即使积极治疗根治几率亦很少，作者不推荐扩大野照射此区，更不提倡腹主动脉旁野照射。

Leibold T等［2］指出：新辅助放化疗后直肠癌患者中31%仍合并盆腔淋巴结转移，其中直肠系膜区77%，肠系膜下动脉／直肠上动脉区及结肠旁区58%，18%的复发部位位于射野上界以上区域（L5／S1区）。该研究是基于所有患者均行常规3野照射技术及TME根治手术，似乎对常规射野的上界定义提出了挑战。然而Syk E［3］等却发现：行新辅助放化疗后所有患者的复发部位均在照射野内，75%者位于S1-S2以下盆腔区域，据此作者建议临床靶区的上界可进一步降低。相似观点亦来自Yu TK［4］等的研究：行新辅助放化疗及根治性手术后患者，其局部区域复发部位65%在射野内、16%在射野边缘、19%射野外复发，野内复发中，56%在低位盆腔（髋臼以下平面）、22%在骶前区（骶骨前2cm区域）、15%在中盆腔区（髋臼以上至骶髂关节以下水平）、7%在上盆腔区（骶髂关节以上水平）。另外，综合治疗后淋巴结区域转移亦与肿瘤直径大小（≥3 cm）、肠壁浸润深度（≥固有肌层）、pT及pN分级等相关［4、5］，在靶区设计时均需考虑此相关因素。

最近，RTOG推荐了一就IMRT治疗模式下临床靶区勾画指南［6］：对于所有直肠癌病变患者，均需常规包括直肠周围淋巴结区、骶前区及髂内区，至于髂外淋巴结区与腹股沟区是否包括仍存在争议，前者建议适于侵犯泌尿生殖道或肠道的T4病变，后者则适于侵犯肛管者。该指南正接受始于2008年开展的Ⅱ期临床试验-RTOG0822的验证。

NCCN指南中指出［7］：直肠癌的放疗靶区需包括肿瘤／瘤床周围2～5cm边界、骶前区及髂内淋巴结区；对于肿瘤向前侵犯邻近器官的T4病变，需包括髂外淋巴结。新辅助放疗的推荐剂量为盆腔45 Gy后再针对瘤床推量5.4（总量至50.4Gy），而对于术后辅助放疗剂量推荐为50.4～54Gy；对于不能切除病变，酌情剂量大于54Gy。

2 正常组织的保护

在直肠癌的放射治疗中，小肠及大肠通常是剂量限制器官，它们所接受的照射剂量及照射体积的大小直接与患者胃肠道反应的程度轻重相关。既往的前后2野对穿照射及腹主动脉旁延伸野照射导致大量肠道在高剂量照射范围内，明显增加治疗相关毒性、甚至死亡［8］。实践证明，3～4野照射技术是一种提高治疗增益比的有效方法，可明显减少各种治疗相关并发症，已广泛应用于临床实践，提高了治疗耐受性［9］。腹板、俯卧体位及膀胱充盈等摆位技术的推广应用大大降低了靶区内小肠受照体积，已成为标准定位技术，特别是术后放疗时［10、11］。限制一定体积下（尤其是绝对体积）受照小肠所接受的剂量不超过其耐受剂量为一种更加直接、可行的减少肠道反应方法（如RTOG0822试验［6］推荐的小肠耐受剂量：Dmax＜50Gy，D65cc≤45Gy，D100cc≤40Gy，D180cc≤35Gy），尤其是在行含5-FU为主的同期放化疗中，更需考虑小肠的剂量-体积效应关系。Baglan KL等［12］认为：在小肠 V15（即接受至少15Gy照射的体积）＜150cm3时发生3级急性小肠毒性发生率为0，若V15在150～299cm3，则其发生率达30%，若V15≥300cm3，则其发生率高达70%。另外，一定体积下膀胱（如 V40≤40%，V45≤15%，V50≤0）、双侧股骨头（如 V40≤40%，V45≤25%，V50≤0）所接受的剂量也是必须考虑的范畴，否则会增加放射性膀胱炎、股骨头坏死及骨折的风险。鉴于经新辅助放化疗＋保肛术后患者仍存在一定比例的大便失禁，况且射线对括约肌的损伤已在前列腺的放射治疗中得到明确体现［13］。因此，制定放疗计划时对肛提肌的保护也日益引起重视，尤其在目前三维适形放射治疗技术时其更加可行。对于一定要包括部分括约肌的靶区（如中、下段直肠病变），应尽可能使其所受照剂量限制在40～45Gy［14］。为尽量降低放射性皮炎的发生率及反应程度，宜选用高能X线（6～8MV）。

3 新放疗技术的应用

目前，3D-CRT（三维适形放射治疗）、IMRT（适形调强放射治疗）及VMAT（容积调强放射治疗）等精确放疗技术已广泛应用于鼻咽癌、肺癌、前列腺癌等各种实体肿瘤中，并取得巨大成功（更好的疗效与生存质量）。

本世纪初，3D-CRT技术也开始应用于直肠癌的放射治疗中，而IMRT及VMAT等调强技术仍在Ⅱ期临床试验的探讨阶段。目前一系列研究显示，与既往常规放疗技术相比，3D-CRT具有更高的剂量学优势与临床获益，而IMRT／VMAT则更优于3D-CRT。Corner C等［15］比较了50例分别接受常规放疗与3D-CRT的局部进展期直肠癌患者治疗计划，发现3D-CRT组的平均PTV（即PTVV42.8）的覆盖率明显优于常规组（99.2%vs 94.2%，P＜0.05），其小肠 V20（25.8%vs 40%）、V30（20.8%vs 32.4%）、V40（17.4%vs 26.8%）的中位值明显降低（P均小于0.05），但对膀胱保护的优势并没有体现出来。Cella L等［16］研究发现：3D-CRT对PTV的覆盖明显优于常规放疗（100%vs 91%，P＜0.005），但两组的小肠及膀胱正常组织并发症概率无明显差别。Arbea L等［17］认为：IMRT 较3DCRT有更好的靶区适形性，明显降低小肠及膀胱的V40及D5，但全身受照射体积V5值（全身受照射剂量≥5Gy的体积）升高、而V20值下降，即IMRT增加了全身受低剂量照射的体积范围。Mok H［18］等对比了IMRT与3D-CRT治疗T3型直肠癌的放疗计划后发现：IMRT计划的适形性及剂量分布的均匀性方面明显优于后者，且其明显降低小肠平均受照射剂量（18.6vs 25.2Gy，P＝0.0005）及V15值（138cc vs 157cc，P＝0.0005），亦明显降低膀胱、骨盆及双侧股骨头的V40值。

高远红等［19］对27例拟行术前放化疗的局部晚期直肠癌患者3D-CRT和IMRT两套治疗计划系统分别进行治疗计划设计，比较该两种放疗计划的靶区剂量学特点以及小肠、膀胱和双侧股骨头等正常组织的受照射剂量及体积。结果发现：5F-IMRT计划中CI值（0.805±0.050）大于3D-CRT计划的CI值（0.698±0.060）（P＜0.001）；两种计划的HIGTV值均非常接近1，差异无统计学意义，而5FIMRT计划中HICTV和HIPTV值均分别小于3DCRT计划的 HICTV和 HIPTV值（P＜0.05）；5F-IMRT计划中小肠D5、Dmin和Dmax与3D-CRT相应参数无明显差别，但Dmean低于3D-CRT（P＜0.05）；5F-IMRT计划中小肠V30高于3D-CRT，而V50则前者低于后者，差异显著（P＝0.041）；类似的结果也见于膀胱；5F-IMRT计划中左、右股骨头Dmin和Dmax均低于3D-CRT，V40也明显小于3D-CRT（P＜0.05）。因此作者认为，直肠癌术前放疗5F-IMRT计划在保证剂量分布适形性明显优于3D-CRT的同时，CTV及PTV靶区内剂量分布的均匀性也好于3D-CRT，小肠、膀胱和股骨头等重要器官的受照射剂量及接受较高剂量照射的体积均小于3DCRT，说明5F-IMRT能更好地保护直肠周边邻近的正常组织器官。

Jabbour SK 等［20］回顾性研究发现，IMRT 较D-CRT技术显著减少放疗期间的治疗中断、急诊或住院事件。最近Li JL等［21］应用IMRT联合卡培他滨同期放化疗治疗中下段局部进展期直肠癌（cT3-4／N＋）的Ⅱ期临床研究显示：ypCR 31%，3级腹泻、放射性皮炎及中性粒细胞减少发生率分别为9.5%、3.2%、1.6%。

高远红等［22］对23例行术前同期放化疗的局部晚期直肠癌分别行5F-IMRT和VMAT放疗计划设计，发现5F-IMRT和VMAT计划的剂量分布对靶区的适形性（CI）相当，均能很好满足95%等剂量曲线对100%PTV体积的完全覆盖，GTV、CTV及PTV等靶区内剂量分布的均匀性（HI）也没有显著的差异；5F-IMRT和VMAT计划中重要危及器官如小肠、膀胱和股骨头等的关键剂量评价指标（D5、Dmin、Dmean和Dmax）均没有明显差异；小肠、膀胱和股骨头等受照射体积的关键评价指标V20、V30、V40和V50在二类放疗计划中也无显著差异。因此作者认为5F-IMRT和VMAT计划的靶区剂量分布以及小肠、膀胱、双侧股骨头等正常组织的受照射剂量及体积也均无显著的差异。我们的研究亦显示［23］：术前VMAT技术同期联合Xelox方案（卡培他滨＋奥沙利铂）化疗用于局部进展期直肠癌，可获得30%的pCR率，毒副反应可耐受。近来研究亦显示：质子治疗的物理学优势较基于光子线的IMRT技术更显著，但其能否最终转化为临床获益如显著降低治疗相关急性及晚期毒性反应、改善总生存等仍需深入研究。另一方面，因为质子治疗的高昂治疗成本，目前仍难以推广［24］。

综上所述，适形调强放疗技术（如IMRT／VMAT）在直肠癌的放射治疗中的优势明显，有望成为直肠癌放疗治疗的标准放疗技术。

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