恩替卡韦治疗代偿期和失代偿期乙肝肝硬化疗效比较

罗东凤，丁 南

（佛山市第一人民医院感染科1、神经内科2，广东 佛山 528000）

恩替卡韦治疗代偿期和失代偿期乙肝肝硬化疗效比较

罗东凤1，丁 南2

（佛山市第一人民医院感染科1、神经内科2，广东 佛山 528000）

目的 观察恩替卡韦(ETV)治疗代偿期和失代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒效果。方法108例乙肝肝硬化患者均采用ETV治疗，其中代偿期患者63例(代偿期组)，失代偿期患者45例(失代偿期组)，两组均治疗96周，比较两组患者治疗前后不同时间的肝功能、HBV DNA、Child-pugh积分等指标的变化。结果治疗后第24、48、96周，两组患者的白蛋白(ALB)、胆碱酯酶(ChE)、谷丙转氨酶(ALT)、Child-pugh评分、HBV-DNA检测值均较治疗前逐渐好转且差异均具有统计学意义(P＜0.05)；治疗前、治疗第24、48、96周代偿期组患者的ALB、CHE、ALT、Child-pugh评分、HBV-DNA检测值均明显优于失代偿期组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；代偿期组治疗后第96周与治疗前的ALB、CHE、ALT、Child-pugh评分、HBV-DNA检测值差值绝对值均高于失代偿期组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；代偿期组的ALT复常率为96.83%，HBV-DNA转阴率为93.65%，均明显高于失代偿期组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗过程中，代偿期组的上消化道出血率为3.17%，明显低于失代偿期组的17.78%，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论ETV在治疗代偿期和失代偿期乙肝肝硬化患者中均具有改善肝功能，降低HBV-DNA病毒载量的效果，但治疗代偿期患者的效果更佳显著。

恩替卡韦；代偿期；失代偿期；乙肝肝硬化；抗病毒

乙肝肝硬化[1-2]为严重威胁者患者的生命及健康的临床常见慢性病。代偿期乙肝肝硬化为其早期阶段，多由乙型肝炎病毒(HBV)感染、正常的肝脏组织遭到破坏所致。且容易被忽视，致大部分乙肝患者发展到终末阶段即失代偿期阶段[3]。这一时期，患者常伴有上消化道出血、腹水等症状，给临床治疗带来了难度。目前，肝脏移植是治疗肝硬化最为有效的方法，但其费用高、手术难度大、风险高，且肝源有限，很难满足广大肝硬化患者的需求。临床多应用药物治疗，选择较合适的药物是治疗乙肝肝硬化的关键。很多专家证实[4]，HBV-DNA载量对乙型肝炎肝硬化有较大影响，因此采用合适的抗病毒药物对HBV患者意义较大。为此，笔者对恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎肝硬化患者的临床资料进行回归性分析，旨在探讨ETV的初始抗病毒效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以本院感染科2011年1月至2012年12月收治的108例乙肝肝硬化患者作为研究对象，其中代偿期患者63例(代偿期组)、失代偿期患者45例(失代偿期组)。代偿期组男性39例，女性24例；年龄38～70岁，平均(55.81±8.27)岁。失代偿期组男性29例，女性16例；年龄44～70岁，平均(57.08± 7.24)岁。两组患者年龄、性别构成比较差异无统计学意义(P＞0.05)。纳入标准[5]：本次研究所有患者均为在本院规范化接受ETV治疗时间≥96周的患者；年龄18～70岁；代偿期和失代偿期的诊断标准依据2000年全国病毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎方式方案》、2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南中的标准》；本研究在获得患者的知情同意并通过医学伦理委员会的批准后实施。排除标准[6]：原发性肝癌患者、酒精性肝硬化患者、免疫代谢及其他原因引起的肝硬化患者；未能完成96周ETV治疗的患者；对ETV治疗严重不耐受的患者。

1.2 治疗方法 代偿期组及失代偿期组患者均采用常规保肝降酶药物进行治疗，同时口服给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H10029001)，0.5 mg/次，1次/d。两组患者均治疗96周，96周后分别对治疗前、后不同时间的肝功能、HBV-DNA、Child-pugh积分等指标变化进行评价。

1.3 检测方法

1.3.1 生化指标检测 采用武汉派亚HCC-8622全自动生化仪(由武汉欣德昇医疗器械有限公司提供)检测HBV患者的谷丙转氨酶(ALT)，谷丙转氨酶(ALT)检测试剂盒购自上海超研生物科技有限公司；采用西门子流水线ADVlA2400对白蛋白(ALB)进行检测，所需试剂为原装试剂；采用光化学法通过強生公司VITROSAS51仪器对胆碱酯酶(ChE)进行检测，所需试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供。上述操作步骤严格按照上述试剂盒说明书进行。

1.3.2 HBV-DNA定量检测 采用核酸荧光定量聚合酶链反应(PCR)法对HBV-DNA进行定量检测，其中，HBV-DNA定量检测试剂盒(荧光PCR法)由中山大学达安基因股份有限公司提供。

1.3.3 Child-pugh分级 参照Child-Pugh分级[7]要求，对上述两组治疗前、治疗后第24、48、96周各项指标变化进行Child-Pugh评分，计算并比较治疗前、治疗后第24、48、96周代偿期组及失代偿期组患者的分值。

1.4 观察指标 观察两组患者治疗前、治疗后第24、48、96周的ALB、胆碱酯酶(CHE)、ALT、Child-pugh评分、HBV-DNA的变化情况；并比较两组患者的ALT复常率、HBV-DNA转阴率、肝硬化硬度变化情况；观察两组患者的肝癌发病率、上消化道出血率。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间肝功能等指标比较采用两组独立样本的t检验，治疗后不同时间与治疗前组内比较采用配对t检验，两组间ALT复常率、HBV-DNA转阴率、肝癌发生率、上消化道出血率比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后不同时间的肝功能等指标比较 治疗后第24、48、96周，代偿期组和失代偿期组患者的ALB、CHE、ALT、Child-pugh评分、HBV-DNA检测值均较治疗前逐渐好转且差异均具有统计学意义(P＜0.05)；在治疗前、治疗后第24、48、96周代偿期组患者的ALB、CHE、ALT、Child-pugh评分、HBV-DNA检测值均显著的优于失代偿期组患者(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后不同时间的肝功能指标比较(±s)

表1 两组患者治疗前后不同时间的肝功能指标比较(±s)

注：与治疗前比较aP＜0.05，与失代偿期组比较bP＜0.05。

组别代偿期组(n=63)治疗前治疗24周治疗48周治疗96周治疗96周-治疗前失代偿期组(n=45)治疗前治疗后24周治疗后48周治疗后96周治疗96周-治疗前ALB(g/L)CHE(IU/L)ALT(U/L)Child-pugh评分(分)HBV-DNA(log10 coppies/ml) 35.3±5.8 37.2±5.6ab40.9±5.4ab44.1±4.8ab8.8±1.4b3578±1124 4826±1308ab6024±1509ab6708±1775ab3130±574b85.4±73.9 64.9±43.2ab48.8±27.9ab26.7±23.8ab58.7±3.9b5.9±1.8 5.2±1.4ab4.1±1.1ab1.8±0.8ab4.1±0.7b6.02±1.32 5.26±1.17ab3.81±0.96ab2.14±0.75ab3.88±0.57b 31.3±4.7 33.2±5.5a36.3±5.1a38.4±5.0a7.1±1.6 2519±782 3189±9847a4809±1176a5209±1429a2690±448 93.5±95.8 86.4±72.3a59.3±32.5a39.8±28.4a53.7±4.1 8.7±2.1 7.4±1.8a6.2±1.7a5.2±1.4a3.5±0.8 5.77±1.29 5.13±1.26a4.43±0.91a3.52±0.63a2.25±0.62

2.2 两组患者的ALT复常率和HBV-DNA转阴率比较 代偿期组患者的ALT复常率和HBV-DNA转阴率均明显高于失代偿期组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的ALT复常率和HBV-DNA转阴率比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后的肝脏硬度检测结果比较 治疗前、治疗96周后两组患者的肝脏硬度检测值差异均具有统计学意义(P＜0.05)，代偿期组患者的硬度值较治疗前显著降低(P＜0.05)，失代偿期组也降低但差异无统计学意义(P＜0.05)，见表3和图1。

表3 两组患者治疗前后的肝脏硬度检测结果比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的肝脏硬度检测结果比较(±s)

注：a与治疗前比较，P＜0.05；b与失代偿期组比较，P＜0.05。

组别代偿期组(n=63)失代偿期组(n=45)t值P值治疗前18.6±5.9 29.7±7.4 8.664＜0.001 96周13.2±3.8ab27.6±6.5 14.474＜0.001治疗前后差值5.4±2.1b2.1±1.6 8.859＜0.001

图1 两组患者治疗前后的肝脏硬度检测值比较

2.4 两组患者治疗过程中肝癌发生率和上消化道出血率比较 治疗过程中，代偿期组患者的上消化道出血率显著低于失代偿期组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，见表4。

表4 两组患者治疗过程中肝癌发生率和上消化道出血率比较[例(%)]

3 讨论

乙型肝炎导致的肝硬化发病原因主要是一种或多种因素引发的肝脏组织进行性、弥漫性及纤维性[8]病变。研究发现，慢性乙肝是由免疫耐受、免疫清除、非活动或低复制阶段以及再治疗阶段组成的，当患者处于免疫耐受阶段时其机体HBV复制较为活跃，然此时肝脏的组织学没有异常变化或变化轻微[9]。而慢性乙肝的免疫清除阶段以及再治疗阶段是乙肝肝硬化的高发期，此时免疫复制较为活跃，机体免疫系统在清除肝细胞内HBV的过程中将会造成肝细胞的坏死，这时会使肝脏内纤维组织出现修复增生，致肝脏内出现反复的炎症反应及坏死现象。但肝脏的纤维组织却反复增生，最终导致肝脏内出现纤维化或肝硬化。HBV病毒的活跃复制是发病诱因[10]，持续高HBV-DNA患者，其发生乙肝肝硬化的概率会随之增高。有专家[11]在一项有关HBV-DNA载量与肝脏疾病/肝癌的风险评估中发现，在研究初期HBV-DNA载量较大的患者，其发展为肝硬化或者肝癌的机会更大，活跃的病毒复制还能导致肝脏病变的进展[12]。代偿期乙肝肝硬化为肝病的早期阶段，如果在此阶段给予有效、合理的治疗将会降低HBV复制的速度，减轻乙肝的进一步发展，阻止其发展为更为难治的失代偿乙肝肝硬化病变[13]。然而，由于临床多种因素的存在，致使大部分乙肝患者发展到肝硬化失代偿期阶段。谢琳琳等[14]在慢性乙肝病毒感染的临床指南中指出，对于代偿期还是失代偿期乙肝肝硬化患者而言，尤其是失代偿期乙肝肝硬化患者，不论HBV-DNA水平怎样，都需终生进行抗病毒治疗，最终抑制HBV病毒再激活。本组研究结果显示，代偿期组和失代偿期组患者治疗后HBV-DNA等肝脏各项指标均较治疗前逐渐好转(P＜0.05)；代偿期组患者HBV-DNA等肝脏各项指标治疗前、后均优于失代偿期组患者(P＜0.05)。上述结果提示采用抗病毒治疗能够改善乙型肝炎肝硬化患者的症状。

恩替卡韦(ETV)是目前国内临床常用的核苷类抗病毒药物，该药具有显著的磷酰化作用，能够有效抑制HBV聚合酶，从而产生抗乙肝病毒的作用[15]。ETV具有高效、快速、耐药性高的抗病毒特性，因此，ETV初治病例中出现耐药性的概率较低。本组研究结果显示，代偿期组、失代偿期患者采用ETV后均优于治疗前，代偿期组患者治疗后临床疗效优于失代偿期组患者(P＜0.05)，代偿期组患者治疗后不良反应的发生明显低于失代偿期组患者(P＜0.05)。表明ETV对于改善代偿期及失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能意义显著，尤其对代偿期患者改善更佳。

综上所述，ETV在治疗代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者均具有重要价值，可以降低患者的HBV-DNA病毒载量，能有效改善肝功能，降低耐药率，且安全性较好，不失为一种抗病毒的有效治疗策略，尤其值得肯定的是恩替卡韦对于代偿期患者的治疗效果更佳。由于本次研究样本量有限，对于其远期疗效需进一步扩大样本深入研究。

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Clinical effect of entecavir in the treatment of compensated and decompensated hepatitis B cirrhosis.

LUO Dong-feng1,DING Nan2.Department of Infectious Diseases1,Department of Neurology2,Foshan First People's Hospital, Foshan 528000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo observe the antiviral effect of entecavir(ETV)in the treatment of patients with liver cirrhosis in compensatory and decompensatory phase.MethodsOne hundred and eight patients of liver cirrhosis were treated with ETV,including 63 patients in compensatory phase(compensated group),45 patients in decompensatory phase(decompensated group).Both groups were treated for 96 weeks.Changes in liver function at different time points,hepatitis B virus(HBV)DNA,Child-pugh scores and other indicators before and after treatment were compared.Results24,48,96 weeks after treatment,both groups were significantly improved in albumin(ALB),cholinesterase(ChE),alanine aminotransferase(ALT),Child-pugh score,HBV DNA,compared with before treatment(P＜0.05).Before treatment and 24,48,96 weeks after treatment,the compensated group had significantly better values of ALB,CHE,ALT,Child-pugh score,HBV DNA than the decompensated group(P＜0.05).The absolute values of differences between 96 weeks after treatment and before treatment for ALB,CHE,ALT,Child-pugh score,HBV DNA were significantly higher in the compensated group than the decompensated group(P＜0.05).The ALT normalizationrate was 96.83%in the compensated group,and the HBV DNA negative rate was 93.65%,which were significantly higher than those in the decompensated group(P＜0.05).During the course of treatment,the rate of gastrointestinal bleeding in the compensated group was 3.17%,significantly lower than 17.78%in the decompensated group(P＜0.05).ConclusionETV is effective in the treatment of both compensated and decompensated hepatitis B cirrhosis, which can improve liver function and reduce HBV DNA viral load.However,the effects for treating compensated hepatitis B cirrhosis are significantly better.

Entecavir;Compensated;Decompensated;Hepatitis B cirrhosis;Antiviral

R657.3+1

A

1003—6350（2015）23—3474—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1259

2015-03-2)

广东省佛山市卫生和计生局医学科研项目（编号：201308075）

罗东凤。E-mail：ldfeng@fsyyy.com