血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死疗效及安全性的Meta分析

李柏华，莫云秋，王铁华，郑景辉

(广西中医药大学附属瑞康医院老年病科，广西 南宁 530011)

血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死疗效及安全性的Meta分析

李柏华，莫云秋，王铁华，郑景辉

(广西中医药大学附属瑞康医院老年病科，广西 南宁 530011)

目的系统评价血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效性和安全性。方法计算机检索建库始至2014年11月中国期刊全文数据库(CKNI)、万方数据库、维普数据库及Cochrane Library、PubMed等数据库，同时辅助其他检索，纳人血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死的随机对照实验(RCTs)。两名评价者独立评价纳入研究的质量并提取资料，并用RevMan 5.2软件进行统计分析。结果共纳入16项随机对照临床试验，包括3 089例患者，其中观察组1 557例，对照组1 532例。Meta分析结果显示，与常规治疗组比较，试验组血流达TIMI3级情况明显优于对照组(OR=3.18，95%CI：2.40、4.22，P＜0.01)；试验组左心室射血分数(LVEF)提高率明显优于对照组（MD=8.61，95%CI：7.85，9.37，P＜0.01）；试验组ST段回落≥50%时间明显短于对照组(OR=2.29，95%CI：1.58，3.31，P＜0.01）；试验组CK-MB达峰时间较对照组明显提前(MD=-1.28，95% CI：-2.06，-0.49，P＜0.01)；试验组发生心血管事件明显少于对照组(RR=2.01 CI：1.67，2.43，P＜0.01)。结论血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死可改善患者左心室射血分数，增加冠状动脉血流灌注量。

血栓抽吸；替罗非班；急性ST段抬高型心肌梗死；Meta分析

急性ST段抬高型心肌梗死(Acute ST segment elevation myocardial infarction，ASTEMI)是在冠状动脉粥样硬化、斑块破裂的基础上形成血栓，使冠状动脉急性闭塞，造成心肌缺血缺氧坏死所致的临床综合征，心电图表现为ST段弓背向上抬高，故称为ST段抬高型心肌梗死。经皮冠状动脉介入治疗是目前治疗心肌梗死最有效的方法，但虽然血管已再通，但术后会发生慢血流或无复流现象，导致不良心血管事件频发(如心律失常、心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭等)，在全部冠状动脉介入治疗(PCI)患者中，无复流现象的发生率为0.6%～2.0%，在急诊PCI患者中高达15%以上[1]。替罗非班为一种新型可逆性非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过精氨酸—甘氨酸—门冬氨酸序列占据血小板GPⅡb/Ⅲa的交联位点，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板Ⅱb/Ⅲa受体的结合，阻滞血小板聚集的最后共同通路[2]。血栓抽吸运用于PCI术中，直观的对血栓进行抽吸，以减少微血栓及栓塞，并能有效改善心肌灌注量。Sardella等[3]认为在急性ST段抬高型心肌梗死治疗中，血栓抽吸是最重要的治疗手段，能有效的保护心肌。血栓抽吸直接在冠脉内对血栓进行抽吸，既减少血栓数量和无复流情况，又能有效改善心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级。本研究对国内外血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死的随机对照试验(Randomized controlled trials，RCT)文献进行Meta分析，为其临床运用提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 中文检索词为：“血栓抽吸、替罗非班、血栓切除术”与“急性心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死”其中之一结合为关键词或主题词检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、方数据库的随机对照试验；英文检索词为：“tirofiban、Thrombus aspiration”“acute myocardial infarction、Acute ST segment elevation myocardial infarction”其中之一结合为关键词或主题词检索Cochrane Library和PubMed Commons-NCBI。检索时间均为建库始至2014年11月。并针对不同数据库制定检索策略。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死有全文的文献，设计类型为随机对照临床实验(RCT)或临床对照试验(CCT)，实验选择研究对象依据公认、权威的急性ST段抬高型心肌梗死的诊断标准：2012年8月24日欧洲心脏学会更新了《ST段抬高急性心肌梗死治疗指南》[4]。治疗效果以血流TIMI3级情况、左心室射血分数(LVEF)、ST段回落≥50%、CK-MB达峰时间等4个方面为疗效指标，以发生不良反应的相对危险度(RR)为安全性指标。

1.2.2 排除标准 原始资料不是血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死的文献，只有摘要而缺乏全文的文献，重复报道，资料不完整而无法再次利用的文献。

1.3 质量评价 质量评价每篇文献由两名研究人员参考Lichtenstein等[5]的标准进行质量评价，确定是否纳入研究。如果意见不一致，双方讨论解决，必要时由第三方仲裁。

1.4 统计分析 综合评价方法采用Review Manager 5.2软件对资料进行定量分析，根据异质性检验选用固定效应模型(Fixed effect model，FEM)或随机效应模型(Random effect model，REM)，对连续性变量采MD(Mean difference)或标准加权均数差及其95%CI(Confidence interval)表示，对二分类变量采用相对危险RR(Relative risk)及其95%CI表示。通过敏感性分析、绘制漏斗图及计算失安全系数判断Meta分析存在的偏倚。当不符合定量分析条件时，进行定性分析(描述性分析)。

2 结 果

2.1 纳入研究的的文献特征 共获得180篇文献，通过阅读文献题目和摘要排除不相关文献100篇，去除重复发表的文献46篇，再通过阅读全文排除不符合要求的文献，最终纳入16项RCTs[6-21]，包括3 089例患者，观察组1 557例，对照组1 532例，具体纳入情况，见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.2 文献质量评估 采用Jadad质量计分法对文献质量进行评估。纳入的16项研究均进行了基线一致性分析，基线具有可比性，见表2。

2.3 疗效监测指标 (1)TIMI血流3级情况：纳入的16个研究[6-21]均以此作为疗效评价的指标。(2)左心室射血分数LVEF：纳入的14个研究[6-12，14-16，18-21]均以此作为疗效监测的指标。(3)ST段回落≥50%：时间纳入的8个研究[9，11，13-14.16-17，19，21]均以此作为疗效检测的指标。(4)CK-MB达峰时间：纳入的4个研究[11-12，16-17]均以此作为疗效评价的指标。(5)左心室舒张末期内径LVEDD：纳入的6个研究[6，11，15，18，20-21]均以此作为疗效监测的指标。

表2 纳入研究的质量评估

2.4 疗效分析 本次Meta分析选取较多研究进行观察的指标进行分析，及TIMI血流3级情况、左心室射血分数(LVEF)、ST段回落≥50%时间、CK-MB达峰时间、左心室舒张末期内径(LVEDD)作为Meta分析的指标，为了减少纳入的不同治疗方法对研究结果的异质性产生影响，特别选择了对照组的治疗方法为PCI的研究进行亚组分析。

2.4.1 TIMI血流3级情况 有16个研究报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI后血流TIMI 3级情况，异质性分析显示异质性较小(I2=20%，P＞0.05)，故采用固定效应模式进行分析。合并效应量后进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义[OR= 3.18，95%CI(2.40，4.22)]，不包含1，差异有统计学意义，P＜0.01)。提示与对照组相比，血栓抽吸联合替罗非班组治疗ASTEMI后达血流达TIMI 3级方面疗效较好，见图1。

图1 血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI术后血流TIMI 3级

2.4.2 潜在发表偏倚 纳入的16篇文献报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI后血流TIMI 3级的疗效，做漏斗图分析，结果显示漏斗图式大体对称(图2)，但左下角略有缺失，表明可能存在发表性偏倚，可能是因为缺乏统计学意义的小样本试验未被发现，也可能是因为未能纳入。

2.4.3 左心室射血分数LVEF有14个研究报道了替罗非班联合血栓抽吸治疗ASTEMI后左心室射血分数异质性分析，显示异质性较大(I2=91%，P＜0.01)，故采用随机效应模式进行分析。合并效应量后进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义[MD= 8.61，95%CI(7.85，9.37)，P＜0.01]。提示与对照组比较，血栓抽吸联合替罗非班组治疗ASTEMI后可明显提高左心室射血分数，见图3。

2.4.4 潜在发表偏倚 纳入的14篇文献报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI后左心室射血分数的改善率，做漏斗图分析，漏斗图显示趋势大致对称，可以认为存在发表性偏倚的可能性较小，结论可靠，见图4。

图2 血流TIMI 3级疗效漏斗图

图3 血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI后左心室射血分数的疗效

图4 左心室射血分数改善率漏斗图

2.4.5 ST段回落≥50%时间 有8个研究报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死的疗效，异质性分析显示异质性较大(I2= 54%，P＜0.05)，故采用随机效应模式进行分析。合并效应量后进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义[OR=2.29，95%CI(1.58，3.31)，P＜0.01]。提示血栓抽吸联合替罗非班组治疗ASTEMI后ST段回落≥50%有效率明显优于常规PCI治疗组，见图5。

2.4.6 潜在发表偏倚 纳入的14篇文献报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗ST段回落≥50%的疗效，做漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，提示发表偏倚较大，纳入的文献存在发表性偏倚，这可能与阴性结果的文章不易发表、纳入的文献研究的方法学质量低下有关，如图6。

2.4.7 CK-MB达峰时间 有4个研究报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI后CK-MB达峰时间，异质性分析显示异质性较大(I2=92%，P＜0.01)，故采用随机效应模式进行分析。合并效应量后进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义[MD=-91.91，95%CI(-140.05，-43.76)，P＜0.01]。提示与对照组比较，血栓抽吸联合替罗非班组治疗AMI后CK-MB达峰时间明显提前，见图7。由于本组实验统计文献例数不大于5例，则不采用漏斗图分析发表性偏倚。

2.4.8 左心室舒张末期内径(LVEDD) 有6个研究报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI后左心室舒张末期内径LVEDD，异质性分析显示异质性较大(I2=59%，P＜0.01)，故采用随机效应模式进行分析。合并效应量后进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义[MD=4.52，95%CI(3.30，5.74)，P＜0.01]。提示与对照组比较，血栓抽吸联合替罗非班组治疗ASTEMI后能明显改善左心室舒张末期内径(LVEDD)，见图8。

图5 血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEM后ST段回落≥50%的疗效

图6 血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEM后ST段回落≥50%疗效漏斗图

图7 血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEM后CK-MB达峰时间的疗效

图8 血栓抽吸联合替罗非班治疗STEMI后左心室舒张末期内径（LVEDD）的疗效

2.4.9 潜在发表偏倚 有6篇文献报道了血栓抽吸联合替罗非班治疗STEMI后左心室舒张末期内径(LVEDD)的疗效，做漏斗图分析，结果显示漏斗图大致对称，可以认为存在发表性偏倚的可能性较小，结论可靠，如图9。

2.4.10 不良心血管事件 有15篇文献报道了不良反应，异质性分析显示异质性较小(I2=3%，P＞0.05)，故采用固定效应模式进行分析。合并效应量后进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义[MD= 2.05，95%CI(1.71，2.46)，P＜0.01]。故可认为与常规治疗组对比，血栓抽吸联合替罗非班组治疗ASTEMI安全性较高，如图10。

2.4.11 潜在发表偏倚 有15篇文献血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI后不良心血管事件，做漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，提示发表偏倚较大，纳入的文献存在发表性偏倚，这可能与阴性结果未报道、样本量少有关，如图11。

图9 血栓抽吸联合替罗非班治疗STEMI后左心室舒张末期内径改善率漏斗图

图10 血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI不良心血管事件

图11 血栓抽吸联合替罗非班治疗STEMI后不良心血管事件漏斗图

3 讨 论

急性ST段抬高型心肌梗死(ASTEMI)是由于冠状动脉粥样斑块破裂出血，造成血栓形成阻塞血管，导致心肌缺血缺氧甚至坏死的临床综合征。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是治疗ASTEMI的首选方法，但在PCI治疗中血栓会破裂脱落，造成远端血管的堵塞或慢血流，使心肌灌注量不足，会造成再次心肌梗死。替罗非班为一种新型可逆性非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸序列占据血小板GPⅡb/Ⅲa的交联位点，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板Ⅱb/Ⅲa受体的结合，阻滞血小板聚集的最后共同通路[22]从而抑制血小板的聚集，有效抑制和延缓血栓形成、有的研究还表明，替罗非班能改善梗死心肌细胞的内皮功能，增加内皮细胞介导的舒血管作用[23]。血栓抽吸运用于PCI术中，直观的对血栓进行抽吸以减少微血栓及栓塞。大量的研究表明[2-3，24-26]，血栓抽吸能有效的减少血栓的形成，并能有效改善心肌灌注量。血栓抽吸联合替罗非班吸治疗ASTEMI能有效开通血管，抑制血小板的聚集及改善心肌灌注量。本文将文献中分散的关于血栓抽吸联合替罗非班对ASTEMI疗效的病例做合并分析，提供血栓抽吸联合替罗非班在ASTEMI中进一步推广应用的可能性。

3.1 存在问题 本次Meta分析纳入16项研究，参与患者达3 089例，数量较多，具有一定的代表性。虽然本次研究均为随机对照试验，仅有4篇文献详细描述了随机分组方法，大多数文献对随机方法没有进行具体的描述，所纳入的文献中仅有1篇文献使用了盲法和分配隐藏方法，造成文献质量不高，这些原因有可能对研究结果的可靠性和真实性造成影响。

3.2 本研究对临床的知道的意义 本研究采用Meta分析的方法，对血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI进行系统的评价。结果表明血栓抽吸联合替罗非班可明显提高冠状动脉血流TIMI 3级情况，提高PCI术后左心室射血分数，改善左心室舒张末期内径容量，有效的改善冠状动脉的再通率及灌注量。血栓抽吸联合替罗非班治疗ASTEMI发生不良心血管事件低，证明其治疗安全性高，值得临床推广。

综上所述，ASTEMI在接受常规PCI治疗基础上加上血栓抽吸联合替罗非班能有效的改善左心室的射血分数，提高冠状动脉的血流灌注量。但上述结论尚需进一步开展大样本、多中心的高质量的临床研究观察血栓抽吸联合替罗非班的有效性和安全性。

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Clinical efficacy and safety of thrombus aspiration combined with tirofiban in the treatment of acute ST segment elevation myocardial infarction:a meta analysis.

LI Bai-hua,MO Yun-qiu,WANG Tie-hua,ZHENG Jing-hui.Department of Geratology,Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning 530011,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo review systematically the curative effect and safety of thrombus aspiration combined with tirofiban in the treatment of acute ST segment elevation myocardial infarction(ASTEMI).MethodsThe databases of CNKI,Wanfang,VIP and Cochrane Library and PubMed were retrieved from the building to Nov.2014 for collecting the literature about treatment of ASTEMI with thrombus aspiration combined with tirofiban.At the same time,other retrieving methods were applied for collecting randomized controlled trials(RCTs)about thrombus aspiration combined with tirofiban in the treatment of ASTEMI.The quality of all RCTs were reviewed and data was extracted by two researchers independently.A meta-analysis was conducted by using Review5.2 software.ResultsThere were totally 16 RCTs included,involving 3 089 patients,with 1 557 in experimental group and 1 532 in control group. Meta analysis showed that compared with routine therapeutic plan,the blood TIMI3 level in experimental group was significantly better than that in the control group(OR=3.18,95%CI：2.40～4.22,P＜0.01).The increased rate of left ventricular ejection fraction(LEVF)in experimental group was significantly better than that in the control group(MD= 8.61,95%CI：7.85～9.37,P＜0.01).The ST segment resolution more than 50%time in the experimental group was shorter than that in the control group(OR=2.29,95%CI：1.58～3.31,P＜0.01).The time of CK-MB reaching the peak in the experimental group was significantly earlier than that in the control group(MD=-1.28,95%CI：-2.06～-0.49,P＜0.01).The cardiovascular events in the experimental group were significantly more than those in the control group(RR= 2.01 CI：1.67～2.43,P＜0.01).ConclusionThrombus aspiration combined with tirofiban therapy in the treatment ofASTEMI can improve the patients'left ventricular ejection fraction,and increase coronary blood flow perfusion.

Thrombus aspiration;Tirofiban;Acute ST segment elevation myocardial infarction;Meta analysis

R542.2+2

A

1003—6350（2015）21—3239—07

2015-01-13)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.21.1177

莫云秋。E-mail：moyq3785@126.com.