胸腺肿瘤分期的历史及进展

徐恩五 综述，乔贵宾 审校

(广州军区广州总医院胸外科，广东 广州510010)

胸腺肿瘤分期的历史及进展

徐恩五 综述，乔贵宾 审校

(广州军区广州总医院胸外科，广东 广州510010)

胸腺上皮肿瘤是比较少见的原发性纵膈肿瘤，因其发病率低，目前缺少一个由Union for International Cancer Control(UICC)和The American Joint Commission on Cancer(AJCC)发布的官方分期系统。现有的分期系统种类繁多，争议较大，也未得到临床的验证，难以指导临床治疗策略的选择，也不利于术后的管理和判断预后，阻碍了该类疾病的研究进展。目前国际胸腺恶性肿瘤兴趣组(International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG)和国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)正联合着手制定一个广泛的、统一的、操作性强的胸腺恶性肿瘤新分期系统。

胸腺瘤；胸腺癌；TNM分期；Masaoka分期

胸腺上皮肿瘤(Thymic epithelial tumors，TETs)是罕见的原发性纵膈肿瘤，起自胸腺的上皮组织，包括胸腺瘤、胸腺癌和神经内分泌肿瘤(NETs)，约占前纵膈肿瘤的50%，占所有肿瘤的比例不到1%，因此也被称为孤儿病(Orphan disease)。该疾病临床进程缓慢，存在多种组织学特征及生物学行为，其病因学到目前为止仍不清楚。外科手术是主要的治疗方法，化疗和放疗也经常应用。文献显示[1-2]，彻底的手术切除、组织学类型和肿瘤分期是该病的相关预后因子。

1 胸腺肿瘤分期的历史

从1978年至今，至少提出了15种以上的胸腺肿瘤分期方案[3]，大体上可分为两大类：

1.1 非-TNM的分期系统 最早可追溯到1960年，胸腺瘤被分为侵袭性和非侵袭性两大类[4]。1978年，Bergh等[5]根据症状、肿瘤的范围和组织学类型首次提出胸腺瘤的分期，将胸腺瘤分成三期(见表1)，提出了彻底的肿瘤切除(R0)与好的生存有关。1979年Wilkins Jr等[6]也强调了彻底的手术切除是最重要的预后因素，10年的生存率可达到68%，并在Bergh分期的Ⅱ期中增加了纵膈胸膜或心包侵犯，指出肿瘤的浸润性生长是一个不利的预后因素。

表1 Bergh分期

1981年Masaoka总结了1954-1979年在日本大阪医学院就诊的93例胸腺瘤患者的资料，提出了Masaoka分期[7](表2)，这也是迄今为止应用最广泛的分期系统。该分期将胸腺瘤分为4期，其中Ⅰ、Ⅱ期可以行彻底的手术切除(R0)，而大部分Ⅳ期的胸腺瘤患者(8/11)仅能行部分切除手术(减瘤手术)。该分期强调了临床特征的重要性，提出了胸腺瘤临床进程的惰性，从最初局部组织浸润到后期通过淋巴或血运转移，其生存率逐步下降。回顾性研究得出R0切除的3年和10年的生存率分别为89%和75%，提示肿瘤的外侵和彻底的手术切除是重要的预后因子。与Berg和Wilkins分期的区别在于对Ⅱ期外侵的描述上，认为应该正确区分宏观肉眼所见的侵犯至胸腺周围脂肪组织或纵膈胸膜与微观病理学上观察到的包膜受侵，事实上界定侵犯或纤维粘连有时是比较困难的[8]。

表2 Masaoka分期

1985年，Verley和Hollmann结合术中肿瘤外侵情况和手术切除程度提出了新的分期方案[9]，该方案强调了胸腺瘤外侵对于预后的重要性。研究发现胸腺瘤不外侵与外侵5年和10年的生存率分别为85%、80%和50%、35%，随着肿瘤外侵的程度增加，生存率逐步下降。1991年Gamondes等[10]提出了GETT(The Groupe d’Etude des Tumeurs Thymiques)分期方案，该分期是基于法国巴黎地区11家医疗机构共识的基础上得出的，目前仍在法国的一些医疗机构沿用[11]。该分期是结合了Masaoka的宏观评估和外科手术切除的情况综合考虑的。根据他们的分期，胸腺瘤5年和10年的生存率分别为，Ⅰ期96%、88%，Ⅲ期84%、56%，Ⅳ期73%、18%，得出的结论是肿瘤分期和彻底的手术切除是主要的预后因子。1994年，Koga在Masaoka分期的基础上进行了改进，将其中的一些内容进行了简化，部分情形得到了降期[12](表3)。Koga认为显微镜下的包膜受侵并不是真正意义上的外侵，除非肿瘤真正突破了包膜，将原来Masaoka分期中Ⅱb期降到了Ⅰ期。并对Masaoka分期中Ⅱa和Ⅱb期进行了重新定义，将显微镜下外侵突破了包膜定为Ⅱa期，肉眼可见侵犯到周围脂肪组织定义为Ⅱb期。后期统计的生存曲线显示，Masaoka-koga分期中Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅲ期与Ⅳ期没有差别，高分期中肿瘤复发和死亡率更高，因此作者认为4期的分期系统又可以简化为有外侵(Ⅲ期/Ⅳ期)和无外侵(Ⅰ期/Ⅱ期)两大类胸腺瘤。值得一提的是Masaoka-koga分期是目前唯一通过了大样本(1320例)验证的分期系统[13]，也是目前ITMIG和IASLC组织制定新分期过程中建立数据库的基础。2003年，Asamura等[14]认为包膜受侵不影响生存，提出应根据胸腺上皮肿瘤的直径和侵犯周围结构/器官的数量来进行分期。侵犯的结构/器官的类型和数量决定了手术能否切除彻底。Asamura将Masaoka-koga分期中Ⅰ、Ⅱ期合并为Ⅰ期，定义为：不管是否有包膜侵犯，肿瘤局限于两侧的纵膈胸膜内；拆分了Masaoka-koga分期中的Ⅲ期，并根据肿瘤大小和侵犯结构/器官的数量重新定义了Ⅱ期和Ⅲ期，Ⅳ期与Masaoka分期相同。

表3 Koga(Masaoka-Koga)分期

2011年，ITMIG为建立一个官方统一的胸腺恶性肿瘤新分期，在Masaoka-Koga分期的基础上建立了数据库，召集了国际上相关领域的专家对Masaoka-Koga分期的细节进行了阐述和明确[15]，以使各中心来源的数据具有统一性和可比性。Moran等[16]2012年也提出了一个4期的胸腺瘤分期系统，与别的分期不同的是这里提出了0期的概念。Moran分期中的0期对应于MasaokaⅠ期中的包膜内肿瘤，并提出0期的胸腺瘤可能是一个“原位癌”或者“癌前病变”[17]。Moran分期中的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期分别对应于Masaoka分期中的Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期。该分期对“包膜内”、“胸膜、心包外侵”等概念进行了明确的定义。

1.2 TNM的分期系统 胸腺瘤淋巴转移和血运转移的比例分别为2%、1%，局部侵犯是胸腺瘤最常见的扩散方式；胸腺癌/神经内分泌肿瘤则更多的表现为淋巴转移(25%)和血运转移(12%)，因此，对于这类的肿瘤似乎更适合应用TNM分期系统。1988年，Yamakawa将Masaoka分期改进为TNM系统[18]。T的描述沿用了Masaoka的标准；前纵膈淋巴结受侵被定义为N1；无血运转移为M0，有血运转移为M1。该研究中，笔者未发现肿瘤的大小与预后相关。Tsuchiya于1994年专门针对胸腺癌(Thymic carcinoma，TC)提出了一个TNM分期系统[19]，N的描述与Yamakawa的相同，将肿瘤侵犯到纵膈胸膜或者心包定义为T3，强调了淋巴结转移在分期中的作用。虽然研究中发现Ⅰ期与Ⅲ期、Ⅳ期以及Ⅲ期与Ⅳ期之间的生存曲线分的很开，但是由于样本量太小(仅16例)，统计学并未显示出差异。2004年WHO针对TET肿瘤发布了TNM的分期[20]。肿瘤侵犯包膜和生长至周围器官/结构决定了T的分期，是否侵犯可以由外科医生或病理医生来评估；其淋巴结分类的定义与其他肿瘤的TNM分期类似，可惜的是，与N1～N3淋巴结分组的相关性并没有研究过。Bedini等[21]2005年提出了另外一个针对TET肿瘤的TNM分期系统，该分期在T和N的定义上做了比较详细的描述。主要特征为：(1)侵犯纵膈胸膜为T3；(2)侵犯周围器管(胸骨、大血管、肺等)为T4；(3)侵犯胸膜-心包，但仅为前心包受侵并可完整手术切除的定义为T4(以往被定义为M1a)；(4)锁骨上或前斜角肌淋巴结转移为N3(以往胸腔外的淋巴结被定义为M1b)；(5)对于不能完整手术切除仅行减瘤手术的R2又进行了亚组分析[20-22]。这样的分期对临床选择治疗策略有一定的指导意义：(1)局限性胸腺瘤建议行完整手术切除；(2)局部晚期病例，需要行扩大手术切除；(3)出现全身性转移的病例，很少行扩大手术切除，一般行化、放疗治疗。2012年Weissferdt和Moran针对TC也提出了一个3分期的TNM方案[17]。其中将肿瘤局限于胸腺内定义为T1期，肿瘤侵犯脏层胸膜、肺、心包、大血管、胸壁或膈肌为T2期，肿瘤直接生长至胸腔外但淋巴结仍局限在胸腔内的为T3期，局部淋巴结转移为N0期，胸腔外淋巴结转移为N1期，任何T3期、N1期或M1期都被定义为Ⅲ期。以上胸腺瘤的分期[5-7，9-10，12，14-17，23-26]特征和总结见表4。

表4 胸腺分期系统的概述

2 胸腺肿瘤分期的现状

当前胸腺肿瘤的分期主要依靠单中心、回顾性研究，更多的是依靠经验，由于病例数量有限，很难去验证这些分期的效果，缺少依据的支持导致了临床上分期应用的混乱。我们知道，一个统一的分期是全世界不同机构医生之间信息交流和不同中心间临床试验合作的基础，而胸腺肿瘤至今没有一个官方统一的、公认的分期方案；即使不同中心应用了同一种分期方案，也由于方案中分期的定义和描述很含糊，甚至模棱两可，导致了各中心理解的差异，数据之间的可比性较差，既不能指导胸腺肿瘤的治疗策略，也不能提供一个科学的术后管理和预后判断，阻碍了胸腺肿瘤这类疾病的研究和进展。

3 胸腺肿瘤分期存在的问题

现有胸腺瘤的分期比较混乱，各分期之间既有些相似之处，也存在着差别甚至有矛盾的地方。目前应用最广泛的Masaoka-koga分期，其定义描述简单、言辞含糊，导致了临床应用时的差异。主要集中在：(1) Transcapsular invasion的确切含义是什么？(2)缺少完整的包膜应该被分到哪一期？(3)如何区分纵膈胸膜、心包的“Macroscopic invasion”和“Adherence”？(4)“Adherence”的确切含义是什么？(5)纵膈胸膜或心包的“Invasion of”和“Breaking through”对应的是不同的分期，区别是什么？(6)部分胸腺癌或神经内分泌肿瘤也应用了该分期系统。

鉴于此，新的胸腺肿瘤的分期应着重解决以下几个问题：(1)突破包膜的定义是什么？是否为重要的预后因素？(2)如何明确不同纵膈结构受侵对预后的影响。(3)哪些外科医生对于外侵判断造成的影响尚未被病理所证实。(4)新的TNM分期如何纳入淋巴结？

4 胸腺恶性肿瘤新分期的制定

4.1 制定胸腺恶性肿瘤新分期的组织架构 AJCC/UICC拟于2016年发布胸腺恶性肿瘤的新分期，由ITMIG/IASLC于2014年完成新分期改进的工作。之前，ITMIG和IASLC已各自进行了这项工作，并于2010年将前期的工作综合到一起，由ITMIG提供临床资料和数据库，应用IASLC在肺癌第7版分期中获得的经验和分期框架，国际上该领域的专家组成的胸腺恶性肿瘤的分期和预后因素委员会(Thymic Malignancies Domain of the Staging and Prognostic Factors Committee，SPFC-TD)负责新分期的提案，并由IASLC通过癌症研究和生物统计组织(Cancer Research And Biostatistics，CRAB)对这个分期提案进行广泛的验证。

4.2 胸腺恶性肿瘤数据库的建立 新分期的建立需要进行全球性的合作，ITMIG分别建立回顾性和前瞻性的两个数据库。回顾性数据库[23]总样本数为10808例，其中ITMIG收集了6079例，日本胸腺研究协会收集了2897例，欧洲胸外科协会胸腺组收集1814例，来源于世界范围内的105个地方。这些数据通过整理后提交给CRAB进行分析。回顾性数据库的收集有一定的限制，要求能够提供这些数据的细节和必要的解释，便于后期整理、分析，尽量使不同中心来源的数据具有可比性。前瞻性数据库是建立在Masaoka-Koga分期基础上的，由于该分期中的部分描述比较含糊，ITMIG对此进行了详细的解释[15]，并以此作为前瞻性数据库建立时的标准。ITMIG明确要求不要改变Masaoka-Koga分期中的任何内容，也不要去讨论这个分期系统是否合适，仅仅是为了提供一个标准使各中心收集的数据具有可比性。该数据库的建立，有望能够在胸腺肿瘤的研究中取得突破。

4.3 胸腺恶性肿瘤新分期的特征 SPFC-TD认为一个胸腺的新分期应该具备以下几个特征：(1)仅从解剖学上的病变范围来描述，预后因素不应成为描述分期的一部分。解剖学上的病变范围是具体的，可以应用于所有个体，而预后因素是变化的、多因素的，而且部分因素很难去获取，存在着复杂性和不确定性，难以适用于所有个体。(2)适用于所有类型的胸腺恶性肿瘤，包括胸腺瘤、胸腺癌、胸腺类癌等。虽然胸腺肿瘤的生物学行为迥然不同，组织学分期上也存在着一些灰色地带[24]，尤其是对于有限的活组织检查标本，不过肺癌的分期系统就适用于小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肺类癌，为这项工作提供了先例。(3)基于TNM分期系统。因为对于胸腺恶性肿瘤来说，包含淋巴结评估的TNM分期可能更有意义，最近的一篇文献报道了Ⅲ期胸腺瘤(胸腺癌除外)手术切除的淋巴结中有29%出现了淋巴结转移[25]，所以即使对于胸腺瘤，淋巴结的评估同样有意义，不过目前并没有详细的关于胸腺瘤淋巴结评价的研究。

4.4胸腺恶性肿瘤新分期的指导原则 胸腺瘤新分期的指导原则包括：(1)能够被一致的应用，这是制定新分期的基本目的。(2)适用的临床分期。因为医生往往在取得病理标本之前就需要决定治疗策略，所以临床分期较病理分期更有实用价值。ITMIG也建立了一个前瞻性的影像资源库，将来可用于验证临床分期。(3)适用于所有类型的胸腺肿瘤，最好能与现有的分期系统有一定的兼容性。因为目前并没有一个统一的、应用广泛的分期系统，事实上后者并不重要。(4)能够预测预后。预后作为一个工具，已经广泛应用于TNM分期。然而，预后不仅受肿瘤本身特性的影响，还受许多混杂因素的影响，根据预后差异进行亚组分析来区分混杂因素的影响比较困难，尤其对于胸腺肿瘤，因为患者数量的限制，其亚组分析更加困难。另外，与其他恶性肿瘤不同，胸腺恶性肿瘤的复发和死亡的相关性很弱，其预后更难评估，而与胸腺恶性肿瘤无关的其他因素，却影响着总生存。

4.5 胸腺恶性肿瘤新分期制定的进程

4.5.1 制定时间漫长 因为胸腺肿瘤的发病率低，前瞻性数据库的建立将是一个比较漫长的过程，所以评估胸腺恶性肿瘤的预期总生存需要花费较长的时间，即使对于Ⅲ期以上的病例，其中位复发时间也需要3～4年，所以目前正在进行的胸腺恶性肿瘤新分期的工作仅仅只是个开始。在新分期发布之前，还将应用前瞻性数据库对依据回顾性数据库得出的结果进行初步的验证，以确定其有效性。胸腺恶性肿瘤预后模型的建立也需要一个较长的过程，因为以往这方面的数据很少。SPFC-TD将收集包括从回顾性数据库得出的预后信息、研究者内部和观察者之间的差异，以及其他研究组织或个人公开发表的一些建议等数据资源来进行综合评估。ITMIG已着手计划了这项工作，包括建立前瞻性数据库，应用贝叶斯统计方法等，不过该项工作也比较困难，预期在胸腺恶性肿瘤新分期发布的时候该模型尚不能完成。

4.5.2 一些值得探索的问题(1)肿瘤的大小是一个值得研究的方面。过去的一些研究发现[14，26]，一个或多个肿瘤维度的测量可能会对肿瘤的预后有意义。然而，大的胸腺恶性肿瘤形状并不规则，如何去进行肿瘤大小的测量？如何将临床测量(通常是基于CT影像中横断面的最大径)与病理学的测量结合起来需要进一步的研究。(2)ITMIG同时开展了按照Masaoka分期进行亚组分析后不同群组间差异的研究。依据肺癌分期时的经验，一些非组织学特征的亚组分析，可能与预后相关。对于胸腺恶性肿瘤，非组织学因素导致死亡的原因(比如并发症)和治疗方案可能是两个最重要的混杂因素[27]，为了明确这些因素的影响，研究将重点将关注那些术后和复发的患者，研究之前需区分之前的手术是R0还是R1。(3)新分期中除了对TNM的的情况进行具体分析，还将考虑更多的可能会对预后产生影响的其他因素，比如对肿瘤侵犯特定纵膈器官或结构(比如胸膜、心包等)对预后的影响。

5 总 结

胸腺恶性肿瘤是一个发病率较低的孤儿病，缺少对该类疾病准确、统一的分期，阻碍了该疾病的进一步研究和进展。目前，ITMIG和IASLC正合作制定一个胸腺恶性肿瘤新分期的工作，邀请了国际上相关领域的专家、机构加入，按照统一的标准建立数据库，并将通过后期对数据的整理、分析，发布一个定义明确、通俗易懂、操作性强的胸腺恶性肿瘤分期系统，促进胸腺恶性肿瘤研究的进展。

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徐恩五。E-mail：ellen5980@yeah.net