对间变性淋巴瘤激酶基因融合变异的非小细胞肺癌患者的治疗策略

石荟　白冲（第二军医大学附属长海医院呼吸内科　上海　200433）

对间变性淋巴瘤激酶基因融合变异的非小细胞肺癌患者的治疗策略

石荟*白冲**
（第二军医大学附属长海医院呼吸内科上海200433）

目前，全球范围内的肺癌发病率都趋升高。大多数非小细胞肺癌患者在就诊时已处于中、晚期，给治疗带来了巨大的挑战。以克唑替尼为代表的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂对间变性淋巴瘤激酶基因融合变异阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及耐受性良好，表明基于间变性淋巴瘤激酶基因融合变异等分子标志物的肺癌分子靶向治疗模式已经在临床上得以建立和实际应用。

非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶克唑替尼耐药

肺癌是现全球癌症患者死亡的主要原因[1]。在肺癌中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%左右，且大多数NSCLC患者在就诊时已处于中、晚期[2]。针对癌症驱动基因的分子靶向治疗是目前晚期NSCLC的研究热点。

肺癌中间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因变异主要表现为ALK基因融合，其中最主要的融合类型是与棘皮动物微管相关类蛋白4（echinoderm microtubule associated protein like 4, EML4）基因的融合。针对ALK基因靶点的小分子抑制剂克唑替尼（crizotinib）是一种三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）竞争性酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），可以特异性地抑制ALK，为第一代ALK-TKI。对耐克唑替尼治疗的NSCLC有效的第二代ALK-TKI也已出现。本文就具ALK基因融合变异的NSCLC患者的治疗研究进展作一综述。

1　ALK的生物学特征

ALK是跨膜受体酪氨酸激酶家族成员，位于2号染色体的p23带（2p23），由1 620个氨基酸组成[3]。ALK基因可与EML4基因段倒位融合，通过inv2（p21p23）融合形成新的融合蛋白EML4-ALK。迄今为止共发现有27种不同的EML4-ALK断裂融合方式。除EML4基因外，ALK基因有时也会与其他基因如转羟乙醛酶、驱动蛋白家族成员5B等基因融合[4]。EML4-ALK融合蛋白可不依赖配体即持续激活酪氨酸激酶的结构域，从而活化下游的信号传导通路Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT和PI3K-Akt等，导致细胞增殖及活化功能失去控制[5]。

2　ALK与NSCLC的关系

自2007年首次在NSCLC患者的组织学标本中检测到EML4-ALK融合蛋白后，经多国学者的研究发现，EML4-ALK融合蛋白的检出率在NSCLC患者中仅占3% ～ 5%。但对符合女性、亚裔和不（少）吸烟等条件的NSCLC患者，EML4-ALK融合蛋白的检出率可高达13.5%[6]。也有研究指出，年轻的肺腺癌患者（中位年龄为52岁）的EML4-ALK融合蛋白阳性率更高[7]。因此，EML4-ALK融合蛋白代表了NSCLC的一种新分子亚型，其很可能是NSCLC的一个特有的新型基因靶点，而且此类患者具有独特的临床特征。研究也发现，在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、K-ras等基因靶点均为野生型的我国肺腺癌患者中，ALK基因融合变异的阳性率高达30% ～ 42%[8-9]。进一步分析肺腺癌的组织学亚型后发现，EML4-ALK融合蛋白的阳性率在肿瘤呈腺泡状、乳头状、筛状或印戒状生长方式时更高[10]。2013年美国病理学家协会、国际肺癌研究协会和美国分子病理学学会联合发表的用于选择适用EGFR和ALK的TKI治疗的肺癌患者的分子检测指南[11]推荐，ALK基因融合变异检测的目标人群为病理学诊断为腺癌、含有腺癌成分或呈腺癌分化的NSCLC患者。《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013版）》[12]则明确提出，对部分特定病理类型如黏液型、含印戒细胞成分或EGFR基因为野生型的肺腺癌患者，可优先考虑检测ALK基因状态。

3　ALK基因融合变异的检测方法

目前针对EML4-ALK融合蛋白的检测方法主要包括免疫荧光原位杂交法（fluorescence in situ hybridization, FISH）、免疫组织化学法（immunohistochemistry, IHC）、Ventana IHC和逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR）扩增法等[13]。

FISH检测被认为是目前临床上针对ALK基因融合变异检测的金标准，其检测阳性被定义为荧光标记探针检测到的橘红色和绿色信号分离且间隔＞2个信号距离。标本FISH检测阳性的判定标准是：计数50个肿瘤细胞，如至少存在25个分离信号（分离率＞50%），直接判定为ALK基因融合变异FISH检测阳性[14]；如发现分离信号细胞数为5 ～ 25个（分离率10% ～ 50%），则需重复计数50个肿瘤细胞，在累加为100个肿瘤细胞中有超过15个分离信号时才能判定为ALK基因融合变异FISH检测阳性。进行FISH检测可以使用福尔马林固定的石蜡包埋的组织，但需指出的是，FISH检测阳性只表明存在ALK基因融合变异而非仅存在EML4-ALK融合蛋白。此外，进行FISH检测的花费昂贵，对检测结果的判读要求也较高，故不能作为常规方法用于检测EML4-ALK融合蛋白[15]。

IHC是肿瘤病理检查的常用方法，不仅检测费用较低，而且能提供ALK基因融合的具体类型并进行形态学的比较，但其检测的敏感性和特异性尚有待进一步的提高。IHC检测的另一个局限性在于染色程度不同及因染色的异质性导致的判读误差较大。因此，IHC检测适用于对NSCLC患者ALK基因融合变异的初步筛选。对ALK基因融合变异IHC检测阳性或有争议的患者仍需使用FISH、Ventana IHC或RT-PCR扩增法等其他检测方法予于确认[16]。

Ventana IHC是由罗氏公司开发的一种ALK基因融合变异IHC检测试剂盒，其检测结果与FISH检测结果的一致性较高、达98.8%，2013年已在国内获准用于临床，实际应用前景很好[14]。

RT-PCR扩增法检测的特异性及敏感性均较高，但其需要有较FISH检测更大的组织样本量，并需获悉ALK基因融合的对象以用于设计引物。FISH检测无法鉴别ALK基因融合的具体类型，而RT-PCR扩增法检测可对具体融合类型进行鉴别。不过，RT-PCR扩增法检测的操作较复杂，成本相对较高，对组织样本的要求也较高，故较难在临床上广泛应用[17]。

4　ALK基因融合变异的NSCLC患者的药物治疗

尽管EML4-ALK融合蛋白阳性的NSCLC患者的临床特征与EGFR阳性的NSCLC患者类似，但却无法自EGFR-TKI的治疗中获益。因此，对EGFR阴性的晚期NSCLC患者，推荐继续进行EML4-ALK融合蛋白检测。对EML4-ALK融合蛋白阳性的患者，可尝试给予针对ALK靶点的药物治疗。

克唑替尼是一种可口服的小分子ATP和c-met抑制剂，能通过抑制c-met激酶而破坏c-met的信号传导通路、抑制ALK基因融合，最终产生抑制肿瘤细胞生长的作用。克唑替尼对EML4-ALK融合蛋白阳性的NSCLC患者的疗效显著[18]，2013年已在我国获准治疗局部晚期或转移性的ALK基因融合变异阳性的NSCLC患者。

代号为“PROFILE 1001”研究的Ⅰ期临床试验显示，克唑替尼的剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）为≥3级乏力，最大可耐受剂量为2次/d、250 mg/次[19]。以136例ALK基因融合变异阳性（以FISH检测）并经既往化疗失败的NSCLC患者（其中93%至少接受过≥2种化疗方案的治疗）为对象的Ⅱ期临床试验（“PROFILE 1005”研究）显示，研究者评估的克唑替尼治疗的总客观有效率（overall response rate, ORR）为59.8%（包括1例完全缓解和67例部分缓解）、无进展生存时间（progression-free survival, PFS）为8.1个月、中位有效持续时间为10.5个月，且大多数患者的临床症状均得到改善[20]。由于疗效显著，克唑替尼于2011年8月获得美国FDA批准，用于治疗ALK基因融合变异FISH检测阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

在随后进行的一项Ⅲ期临床随机、对照试验（“PROFILE 1007”研究）中，347例既往接受过以铂类药物为基础的化疗方案治疗的ALK基因融合变异阳性的NSCLC患者被随机分为两组，分别接受克唑替尼和培美曲塞或多西他赛的二线治疗。结果显示，与对照组相比，克唑替尼治疗组的ORR更高（分别为20%和65%, P＝0.001）、PFS更长（分别为3.0和7.7个月, P＝0.001），但在总生存期上无明显差异[21]。最近发表的一项Ⅲ期临床随机、对照试验（“PROFILE 1014”研究）结果还显示，对ALK基因融合变异阳性的非鳞癌型NSCLC患者，克唑替尼一线治疗的疗效显著优于标准一线化疗方案（培美曲塞联合卡铂或顺铂）：ORR分别为74%和45%，PFS分别为10.9和7.0个月[22]。该试验有68%的患者仍处于随访中，总生存期数据目前尚未显示为显著改善（HR＝0.821, P＝0.180 4）。

克唑替尼治疗的大多数不良反应的程度均较轻（1 ～ 2级），临床试验中发现的最常见不良反应（发生率≥25%）为视力障碍（畏光、复视和视觉模糊等），其他不良反应包括消化道症状如恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘等。在“PROFILE 1007”研究中，至少有7%的患者出现了3 ～ 4级不良反应，包括谷丙转氨酶水平升高和嗜中性白细胞减少症，但患者一般无明显症状，停药后可恢复正常。极少数患者（1.6%）出现了治疗相关的危及生命的肺炎，此时需立即停药[23]。

5　肿瘤对克唑替尼的耐药机制及耐药后的治疗

尽管部分ALK基因融合变异阳性的NSCLC患者能自克唑替尼治疗获益，但这些患者往往会在治疗后1 ～ 2年内出现耐药，常见表现为中枢神经系统的肿瘤复发或进展[24]。目前对克唑替尼耐药的发生机制推测最可能包括：①继发性耐药突变，与ALK基因的突变及其融合蛋白的拷贝数增加相关，但ALK信号传导通路仍得以保留并在肿瘤的生存和耐药过程中起着一定的作用[25]；②驱动基因突变，主要表现为克唑替尼抑制ALK及其下游信号传导通路后发生了除ALK基因突变外的其他驱动基因相关的信号传导通路的激活，如EGFR基因突变或磷酸化、K-ras基因突变等[26]。

现已发现了几个对ALK基因融合蛋白阳性的NSCLC患者有效的第二代ALK-TKI。这些第二代ALK-TKI的分子结构与克唑替尼差别很大，故能有效克服因继发性耐药突变所引起的对克唑替尼的耐药，其中ceritinib和alectinib治疗对克唑替尼耐药的ALK基因融合变异阳性的NSCLC患者的ORR达55% ～ 60%，观察到的或预测的疾病控制率达90%[27]。

ceritinib治疗的最大可耐受剂量为750 mg/d，DLT包括恶心（73%）、腹泻（72%）和呕吐（58%），最常见的3 ～ 4级不良反应为肝转氨酶水平升高（10% ～ 19%）和腹泻（8%）。在美国进行的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，114例晚期NSCLC患者接受ceritinib 400 mg/d治疗后的ORR为58%、中位PFS为7.0个月，其中80例耐克唑替尼治疗患者的ORR为56%[28]。ceritinib治疗对有无ALK基因耐药突变及不同类型的ALK基因耐药突变的患者均有效。在2014年美国临床肿瘤学学会会议上公布的一项临床试验显示，246例接受ceritinib 750 mg/d治疗患者的ORR为60%、中位PFS为7.0个月。246例患者中有163例患者既往接受过克唑替尼治疗，他们的ORR为55.4%、中位PFS为6.9个月。试验中只有9.4%的患者因为不良反应而无法耐受此药治疗。基于该试验结果，2014年4月美国FDA加速批准了ceritinib，用于治疗对克唑替尼耐药或无法耐受克唑替尼治疗的ALK基因融合变异阳性的转移性NSCLC患者。

alectinib是一种强力的选择性ALK-TKI。在一项日本多中心、开放性、单组Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，对70例既往未接受过克唑替尼治疗的ALK基因融合变异阳性的晚期NSCLC患者进行剂量递增研究，发现直到给予alectinib 2次/d、300 mg/次仍无DLT[29]，因此随后进行的Ⅱ期临床试验便采用了该剂量方案。Ⅱ期临床试验包括46例患者，结果显示ORR达93.5%（43例），包括2例完全缓解（4.3%）和41例部分缓解（89.1%）；中位持续治疗时间为14.8个月，随访1年尚未观察到中位PFS[29]。有26%的患者出现了治疗相关的3级不良反应，包括中性粒细胞减少和血肌酸激酶水平升高。另一项在美国进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验以既往接受过（包括不能耐受）克唑替尼治疗的ALK基因融合变异阳性的晚期NSCLC患者为对象，剂量递增研究发现患者服用alectinib 2次/d、900 mg/次后会出现程度为≥3级的头痛和中性粒细胞减少等不良反应[30]，因此Ⅱ期临床试验选用的剂量方案是患者能够耐受的2次/d、600 mg/次方案。alectinib目前还处于临床试验阶段，包括正在进行一项比较克唑替尼和alectinib治疗初治ALK基因融合变异阳性的晚期NSCLC患者疗效的Ⅲ期临床试验 （“NCT02075840”研究）[31]。

AP26113也是一种强力的第二代ALK-TKI，既能抑制ALK基因和ALK L1196M突变基因，也能抑制EGFR突变基因和EGFR T790M耐药突变基因。一项单组Ⅰ/Ⅱ期临床试验的Ⅱ期试验部分纳入了72例既往使用过和未使用过克唑替尼治疗的ALK基因融合变异阳性的NSCLC患者，初步结果发现AP26113治疗的ORR为72.2%，其中对既往使用过和未使用过克唑替尼治疗患者的ORR分别为69.2%（45/65）和100%（7/7）[32]。AP26113治疗的常见不良反应为恶心、乏力和腹泻，最常见的严重不良反应是呼吸困难，后者多发生于治疗早期（7 d内）且呈剂量依赖性，故以剂量递增方式用药者的呼吸困难发生率很低。

6　结语

现有研究数据显示，对ALK基因融合变异阳性的NSCLC患者应先给予克唑替尼治疗，而对经克唑替尼治疗后疾病进展的患者可继以ceritinib治疗。目前，临床上还在开发其他一些新型第二代ALK-TKI，包括alectinib、ASP3026、X-396、RXDX101、PF-06463922和TSR011等。相信未来对ALK基因融合变异阳性的NSCLC患者的治疗策略必能得到进一步的优化。

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Therapeutic strategy of non-small cell lung cancer patients with anaplastic lymphoma kinase fusion gene variants

SHI Hui*, BAI Chong**
（Department of Respiratory Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China）

The incidence of lung cancer has significantly increased worldwide at present. Most of the patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) are in the advanced stage when diagnosed, which brings a huge challenge to the therapeutic strategy of NSCLC. Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-tyrosine kinase inhibitors (TKI) represented by crizotinib have showed good efficacy and tolerability in clinical practice. With the aim of overcoming crizotinib-acquired resistance, different second generation of ALK-TKIs have been recently evaluated and demonstrated fine research results according to several clinical trials. Molecular targeting and individualized treatment mode based on the molecular markers of the ALK fusion gene mutation of lung cancer has been established and applied in clinical practice.

non-small cell lung cancer; anaplastic lymphoma kinase; crizotinib; resistance

R979.1; R734.2

A

1006-1533(2015)15-0023-05

石荟（1982-），女，硕士，主治医师，主要从事肺部肿瘤的诊治

**通讯作者：白冲（1964-），教授、主任医师，主要从事肺部肿瘤的介入治疗。E-mail: bc7878@sohu.com

2015-05-20）