EGFR抑制剂在非小细胞肺癌中的应用

张龙富　张新（复旦大学附属中山医院呼吸科　上海 200032）

EGFR抑制剂在非小细胞肺癌中的应用

张龙富张新*
（复旦大学附属中山医院呼吸科上海 200032）

人类表皮生长因子受体（EGFR）是原癌基因C-erbB1的表达产物，属于酪氨酸激酶生长因子受体家族成员之一，在人类多种实体肿瘤中过度表达，与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及血管生长等有关。选择EGFR为靶点是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的前沿手段，第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼或厄洛替尼对于复发或进展期NSCLC显示出较好的疗效，但仅对特定人群有效。如何规范临床应用、建立完善的疗效预测系统、探讨耐药的机制及处理策略等是临床面临的难题。本文就关于这些问题的研究进展作一综述。

非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂突变耐药

表皮生长因子受体（EGFR）在多种恶性肿瘤发生发展中起十分重要的作用，是最重要的靶向治疗靶点之一。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一类作用于细胞内EGFR酪氨酸激酶区的小分子药物，能与受体TK区ATP位点结合，从而抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导，发挥抗肿瘤作用[1]。EGFRTKI在我国批准上市已过十年，这类药物极大地改变了非小细胞癌的临床实践，大大改观了治疗效果，本文将对EGFT-TKI治疗非小细胞肺癌的适用人群、用药时机，耐药机制及处理等方面作一综述。

1　EGFR-TKI的临床应用

1.1EGFR-TKI在晚期NSCLC的二线治疗介绍

目前临床应用的EGFR-TKI主要为吉非替尼（gefitinib，商品名易瑞沙，Iressa）、厄洛替尼（erlotinib，商品名特罗凯，Tarceva）和埃克替尼（icotinib，商品名凯美纳）。在早期的Ⅱ期多中心随机试验IDEALl和IDEAL2中，使用吉非替尼二、三线单药治疗NSCLC患者，缓解率分别为18.4%和11.8%，中位生存期分别达7.6个月和6.5个月，约半数患者的疾病得到了控制。上述研究提示一线化疗后使用吉非替尼仍能受益。随后的ISEL试验[2]比较了吉非替尼与安慰剂二线治疗对生存的影响，共1 692例化疗失败患者入选，以2∶1的方式分入吉非替尼组或安慰剂组。试验结果显示，与安慰剂相比，治疗组未表现生存受益，但亚组分析却显著延长了亚裔患者的生存期[3]。BR.21研究[4]验证了厄洛替尼作为二线治疗的效果；与ISEL试验不同，BR.21证实EGFR靶向治疗有2个月的生存优势，这是第一个证实在化疗后使用EGFR-TKI能延长NSCLC患者生存期的临床随机试验。在BR.21的基础上，FDA批准了厄洛替尼用于晚期NSCLC的二线治疗。在中国等东亚国家吉非替尼也首先批准为NSCLC的二、三线治疗。

INTERST研究[5]作为将EGFR-TKI与化疗直接对照的随机III期研究，比较吉非替尼与多西他赛治疗接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC的疗效，结果显示生存期相似[总生存期（overall survival，OS）7.6 vs 8个月，1年存活率32% vs 34%]，生活质量更高，安全性更好，再次确定吉非替尼可作为晚期NSCLC二线治疗。另外两个多中心、随机对照、开放的研究（V-15-32研究和ISTANA研究），均为吉非替尼二线治疗与多西他赛直接比较，结果与INTEREST研究相似。

随后的研究证实，EGFR突变状态决定着NSCLC对EGFR-TKI的敏感性，临床上将EGFR突变作为使用EGFR-TKI的最主要因素。近几年的IDEA、CT0806等研究显示，对NSCLC的二线治疗，如果为EGFR敏感突变，EGFR-TKI优于化疗；如果为EGFR野生型，则化疗优于EGFR-TKI。但到目前为止，我国对EGFRTKI二线治疗NSCLC的适应证并未要求明确EGFR突变状态。

埃克替尼是我国自行研发的第一个肺癌靶向治疗药物，ICOGEN临床试验[6]是比较埃克替尼与吉非替尼二、三线治疗NSCLC的III期多中心临床试验，显示两药疗效相似，而肝功能损害、腹泻等方面，埃克替尼更有优势。

1.2EGFR-TKI在晚期NSCLC的一线治疗

IPASS研究[7]比较一线吉非替尼与卡铂/紫杉醇治疗非吸烟或轻度吸烟ⅢB和Ⅳ期腺癌疗效，结果表明：对于261例有EGFR突变的亚组患者，吉非替尼组较化疗组的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和客观缓解率（objective response rate，ORR）均有显著优势（PFS：9.5 vs 6.3个月，P＜0.000 1；ORR：71.2%vs 47.3%，P=0.000 1）；但对EGFR野生型患者，吉非替尼组PFS和ORR均不及化疗组（PFS：1.5 vs 5.5个月，P＜0.000 1；ORR：1.1% vs 23.5%，P=0.001 3)。IPASS研究提示EGFR基因突变状态是TKI疗效的强力预测因子。另3项前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究（韩国的First-SIGNAL研究、日本的NEJGSG002和WJOG3405研究）也印证了IPASS研究的发现，对EGFR突变的NSCLC，一线吉非替尼较标准化疗有更长的PFS、更高的缓解率、更好的生活质量。

2010年ESMO大会上报道了来自中国的OPTIMAL研究，该研究入组165例有EGFR突变的初治晚期NSCLC患者，随机分组分别接受厄洛替尼或吉西他滨+卡铂化疗，主要研究终点为PFS。结果显示，厄洛替尼组PFS为13.1个月，显著优于化疗组(4.6个月)。厄洛替尼组ORR为83%，化疗组为36%。该研究同样证实了厄洛替尼对有EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗优势。

基于以上的研究结果，我国和国际上大多国家类似，早已批准了吉非替尼一线治疗有EGFR突变的NSCLC的适应证，今年又批准了埃克替尼同样的一线适应证，可能是申报流程没完成，目前还没批准厄洛替尼的一线治疗适应证。多个有关肺癌的诊治指南推荐，对有EGFR敏感突变的NSCLC，优先一线使用EGFR-TKI。

1.3EGFR-TKI与放疗或化疗联合治疗NSCLC

在单药对NSCLC的活性被确认后，由于没有与传统化疗相重叠的毒性反应，吉非替尼在INTACT1、INTACT2研究中被用于与化疗方案联合治疗NSCLC。同样在TALENT、TRIBUTE研究中厄洛替尼也与化疗联合应用。但是这4项研究均未显示靶向治疗联合化疗会带来更好的生存获益。造成这样结果可能由于联合治疗方案中药物存在相互拮抗，另一个原因可能是未采用临床特征或分子标志物选择适合人群。故同步联合方案不作为NSCLC治疗的推荐方案。

由于EGFR-TKI与化疗同时使用存在相互抵抗，因此国内外学者们开始探讨序贯化疗的可能。FAST-ACT II试验[8]比较了吉西他滨+顺铂/卡铂方案交替用或不用厄罗替尼治疗的疗效与安全性，研究显示厄洛替尼组与安慰剂组相比，中位PFS（7.6 vs 6.0个月）；风险比（hazard ratio，HR)=0.57，P＜0.000 1；中位OS（18.3 vs 15.2个月）均有显著性差异。这一研究表明化疗与EGFR-TKI在时间上错开联用（交替治疗）可以避免两药的拮抗，取得更佳的疗效。

有证据表明，放疗本身可使EGFR活化，导致细胞增殖能力增强，还可使放疗中肿瘤细胞克隆再群体化增加，从而产生放疗抵抗。因此，EGFR-TKI似乎可以阻止放疗抵抗的发生。Chinnaiyan等[9]研究表明厄洛替尼联合放疗，可提高放疗的效果。随后Martinez等[10]进行了一项随机开放的II期研究，也显示厄洛替尼联合放化疗的可行性。SWOGⅢ期研究[11]回顾性评估了吉非替尼在改善放化疗后患者的OS和PFS方面的作用，结果发现吉非替尼组的PFS较安慰剂组短。因而，TKI与放疗联合应用的确切疗效还有待更多临床试验验证。

1.4EGFR-TKI在晚期NSCLC的维持治疗

维持治疗是指在一线治疗结束后在疾病进展之前即以有效药物进行持续治疗的模式，鉴于EGFR-TKI在EGFR突变患者一线治疗中疗效肯定、耐受性良好，其在维持治疗中的应用被寄予厚望。关于厄洛替尼维持研究的试验主要有SATURN[12]和IFCT-GFCP 0502[13]研究。SATURN研究比较厄洛替尼与安慰剂维持治疗，结果显示厄洛替尼组PFS得到显著改善(P＜0.000 1)；厄洛替尼组疾病控制率为40.8%，而安慰剂组仅为27.4%（P＜0.000 1）。亚组分析显示，无论性别、种族、病理类型和吸烟史如何，厄洛替尼维持治疗均可带来获益，其中女性、亚裔、腺癌和不吸烟的患者获益程度较大。这也是靶向治疗作为维持治疗的第一项阳性研究结果，基于此研究，FDA批准厄洛替尼维持治疗用于铂类化疗后无进展的患者。IFCT-GFCP 0502研究观察厄洛替尼对比其他药物治疗经吉西他滨+顺铂（gemcitabine+cisplatin，GC）方案化疗4个周期后无进展的患者；结果显示厄洛替尼组PFS显著延长(2.9 vs 1.9个月；HR=0.82；P=0.002)，然而厄洛替尼OS无明显改善(11.8 vs 10.7个月；HR=0.91；95% CI：0.80～1.04)。

吉非替尼也进行了维持治疗的研究，INFORM研究将接受铂类化疗4周期后无进展的296例患者，按1∶1比例随机分入吉非替尼组和安慰剂组，结果显示：吉非替尼组较安慰剂组PFS明显延长(中位PFS 4.8 vs 2.6个月；HR=0.42；95% CI：0.32～0.54；P＜0.000 1)，在EGFR突变患者获益更大(中位PFS 16.6 vs 2.8个；HR=0.17；95% CI：0.07～0.42)。

2　EGFR-TKI的疗效预测

分析IDEL1和IDEL2的两项研究发现吉非替尼的疗效与亚裔、女性、无吸烟史、腺癌及细支气管肺泡癌等临床特征有关。ISEL[2]和BR.21试验[4]进一步证实了这些临床特征能预测TKI疗效。同时观察到，具有这些临床特征的患者有较高的EGFR突变率。

2004年Lynch等[14]对16例服用吉非替尼治疗的肺癌患者的EGFR基因测序发现，9例治疗有效的患者中8例存在基因突变，而7例无效的患者均为野生型，首次揭示EGFR基因突变与药物的疗效有关，同时发现带有EGFR突变的细胞对吉非替尼的敏感性。随后的IPASS[7]研究显示：突变阳性的患者使用易瑞沙有更长的PFS（HR=0.48；95% CI 0.36～0.64，P=0.001）和更高的ORR（71.2% vs 47.3%，P=0.001）。相反在突变阴性患者中使用易瑞沙，PFS更短（HR=2.85；95% CI 2.05～3.98，P＜0.001)，进一步验证了EGFR突变对EGFRTKI疗效的预测价值。

早期的研究显示EGFR基因扩增与TKI的疗效有相关性，但EGFR基因高拷贝与EGFR突变之间存在部分重叠关系，目前通常不把EGFR扩增作为EGFR-TKI疗效预测指标。

常规免疫组化方法检测EGFR表达并不能预测EGFR-TKI疗效，但如果改用EGFR L858R、Del19突变特异性抗体，其表达与EGFR突变检测有较好的一致性，在无条件做EGFR突变检测的单位，可以用EGFR突变特异性抗体免疫组化分析部分替代基因检测。

EGFR突变检测毫无疑问是指导NSCLC个体化治疗的最重要手段，目前已成为临床常规，被广泛采取的检测方法有扩增阻滞突变系统(amplification refractory mutation system，ARMS)法、直接测序法等。

3　EGFR-TKI的耐药机制

EGFR野生型肺癌几乎都对EGFR-TKI原发耐药，一些特殊位点EGFR突变与EGFR-TKI耐药也有关。如约5%的NSCLC患者有EGFR 20外显子插入突变，对EGFR-TKI的敏感性不如外显子19缺失突变和外显子21 L858R点突变，其机制可能是由于突变形成了空间位阻，使吉非替尼及厄洛替尼无法与TK区结合。

EGFR敏感突变的患者，使用EGFR-TKI后终究会耐药，一线治疗中位PFS时间约9～12个月，获得性耐药机制及逆转方法是近几年的关注热点。其中EGFR继发T790M突变及MET扩增研究较多。

T790M突变：EGFR二次突变率先由Kobayashi等[15]提出；其研究发现大约50%获得性耐药者有T790M突变。Yun等[16]进一步揭示T790M突变导致耐药的机制可能是它增加EGFR与ATP之间的亲和力，相对削弱与EGFR-TKI的亲和力。

MET扩增：Bean等[17]对获得性耐药的NSCLC患者进行检测，发现约20%患者具有MET扩增。有部分患者同时存在T790M突变，但仍有60%患者MET扩增为独立存在。Engelman等[18]在其建立的TKI耐药的细胞株中检测到MET基因的扩增，并通过对MET信号通路的阻断恢复对吉非替尼的敏感性。Karamouzis等[19]研究，进一步阐释MET扩增导致耐药的具体机制；研究显示MET扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，导致对EGFR-TKI耐药。

其他机制：MET扩增与T790M突变代表约60%获得性耐药，其他耐药机制占40%。Guix等[20]研究显示IGFR-1可引起TKI耐药，其与EGFR-TKI形成异源二聚体，激活IGFR-1，从而启动PI3K/AKT通路，促进生长素蛋白和EGFR重新合成，使得癌细胞增殖形成耐药性。Engelman等[21]通过研究具有EGFR突变的HCC827细胞，发现诱导PIK3CA突变能导致TKI耐药。Sequist等[22]通过研究37例TKI耐药的NSCLC患者，发现约5%患者存在PIK3CA突变；进一步验证PIK3CAT突变的耐药性。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）是MET蛋白的配体，在许多间质细胞及肿瘤细胞中均有表达。Han等[23]对90例吉非替尼治疗的NSCLC患者研究发现：HGF表达水平与吉非替尼疗效相关，HGF高表达疗效差，可作为一个独立的疗效预测因子。治疗后转化为小细胞肺癌也是EGFR-TKI耐药原因之一。

4　EGFR-TKI耐药后的处理策略

吉非替尼和厄洛替尼是最常用的EGFR-TKI，这两种药物在分子结构上的细微差异可能导致临床疗效不同。有研究认为厄洛替尼的血药浓度较吉非替尼更高，可能更有利于控制病情，因此多数研究涉及的是吉非替尼治疗失败后换用厄洛替尼治疗。实际上，厄洛替尼临床所用的每日150 mg是其最大耐受剂量，而吉非替尼每日250 mg是其最大耐受剂量的三分之一，这方面的差异也是有些医生推荐部分吉非替尼耐药患者试用厄洛替尼的原因之一。Kaira等[24]研究对吉非替尼治疗失败者换用厄洛替尼治疗，结果显示换用厄洛替尼治疗的有效率（RR）仅为9.9%，59例可评价PFS患者的治疗时间为1.7～5.9个月。同样日本进行的一项吉非替尼治疗获得性耐药后换用厄洛替尼治疗的Ⅱ期临床研究结果表明，48例换用厄洛替尼的患者的RR为10.4%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为70.8%[25]。厄洛替尼治疗的中位治疗失败时间和中位OS分别为100 d（95%CI：90～110）和342 d（95%CI：242～442)。上述研究提示，吉非替尼治疗失败后换用厄洛替尼治疗的疗效有限，应谨慎对待。

第二代EGFR-TKI阿法替尼（afatinib）在美国已上市。它主要通过二种机制克服耐药：①药物与作用靶点不可逆结合；②增加细胞内酪氨酸激酶靶点受体。阿法替尼是一种不可逆HER1，2，4-TKI。LUX-LUNG1及LUXLUNG2研究表明，患者接受阿法替尼治疗后，ORR提高，PFS显著改善。

第三代EGFR-TKI是这几年的一大进展，主要有AZD9291和CO-1686，这些药物对T790M突变患者有较好疗效，AZD9291对一代EGFR-TKI耐药的T790M突变患者仍有61%缓解率，而且毒副反应更轻[26]，这些药物正在进行Ⅲ期临床试验，有望不久会上市。

由于EGFR-TKI与化疗没有交叉耐药性，EGFRTKI耐药后再用化疗是临床常规选择，对于缓慢进展的患者，换用化疗的时机可以适当延后。对于耐药后表现为局部进展的患者，特别是单独脑部进展或骨转移的患者，放疗等局部治疗也能延迟总生存期。

综上所述，EGFR-TKI是应用最广的治疗NSCLC的靶向治疗药物，通过基因检测而确定合适人群、合理安排靶向与化疗等治疗手段是临床医生必须掌握的技能。相信随着研究的深入，将会有更多、更好的EGFR-TKI应用与临床，从而使NSCLC患者活得更久、更好。

[1] Wakeling AE, Guy SP, Woodburn JR, et al. ZD1839: an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy[J]. Cancer Res, 2002 , 62(20): 5749-5754.

[2] Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study ( Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer ) [J]. Lancet, 2005, 366(9496): 1527-1537.

[3] Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib ( IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced non-small cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study[J]. J Thorac Oncol, 2006, 1(8): 847-855.

[4] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(2): 123-132.

[5] Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial[J]. Lancet, 2008, 372(9652): 1809-1818.

[6] Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 noninferiority trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(10): 953-961.

[7] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 947-957.

[8] Mok TS, Wu YL, Yu CJ, et al. Randomized, placebocontrolled, phase II study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-smallcell lung cancer[J]. J Clin Oncol. 2009, 27(30): 5080-5087.

[9] Chinnaiyan P, Huang S, Vallabhaneni G, et al. Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib (Tarceva) [J]. Cancer Res. 2005, 65(8): 3328-3335.

[10] Martinez E, Martinez M, Vin Olas N, et al. Feasibility and tolerability of the addition of erlotinib to 3D thoracic radiotherapy (RT) in patients (p) with unresectable NSCLC: a prospective randomized phase II study[J]. J Clin Oncol. 2008, 26: abstr 7563.

[11] Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy anddocetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. [J]. J Clin Oncol. 2008, 26(15): 2450-2456.

[12] Cappuzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2010,11(6): 521-529.

[13] Pérol M, Chouaid C, Pérol D, et al. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol. 2012, 30(28): 3516-3524.

[14] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med, 2004, 350(21): 2129-2139.

[15] Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med. 2005, 352(8): 786-792.

[16] Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(6): 2070-2075.

[17] Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(52): 20932-20937.

[18] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ErbB3 signaling[J]. Science, 2007, 316(5827): 1039-1043.

[19] Karamouzis MV, Konstantinopoulos PA, Papavassiliou AG. Targeting MET as a strategy to overcome crosstalk-related resistance to EGFR inhibitors[J]. Lancet Oncol, 2009, 10(7): 709-717.

[20] Guix M, Faber AC, Wang SE, et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in cancer cells is mediated by loss of IGF-binding proteins[J]. J Clin Invest, 2008, 118(7): 2609-2619.

[21] Engelman JA, Mukohara T, Zejnullahu K, et al. Allelic dilution obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR-amplified lung cancer[J]. J Clin Invest, 2006, 116(10): 2695-2706.

[22] Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors[J/OL]. Sci Transl Med, 2011, 3(75): 75ra26. doi: 10.1126/scitranslmed.3002003.

[23] Han JY, Kim JY, Lee SH, et al. Association between plasma hepatocyte growth factor and gefitinib resistance in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2011,74(2): 293-299.

[24] Kaira K,Naito T, Takahashi T, et a1. Pooled analysis of the reports of erlotinib after failure of gefitinib for non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2010, 68(1): 99-104．

[25] Horiike A, Yamamoto N, Tanaka H, et a1. Phase II study of erlotinib for acquired resistance to gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Anticancer Res, 2014, 34(4): 1975-1981．

[26] Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant on-small cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(18): 1689-1699.

Application of EGFR-TKI in non-small cell lung cancer

ZHANG Longfu, ZHANG Xin*
(Department of Pulmonary Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is the product of oncogene C-erbB1 and belongs to the tyrosine kinase growth factor receptor family. EGFR is overexpressed in many solid tumors, which can promote the proliferation, invading, metastasis, angiogenesis of tumor. The targeting therapy on EGFR has become the focus of clinical trials for the treatment of nonsmall cell lung cancer (NSCLC) and the first generation of EGFR-TKI gefitinib or erlotinib has showed a significant activity in the treatment of advanced or recurrent NSCLC, but either of them is effective only to the specific individuals. How to regulate clinical application, establish a thorough therapeutic effect evaluation system, explore the mechanism of resistance and treatment strategies have become clinical problems. This article summarizes the progress of studies on these problems.

non-small cell lung cancer; epidermal growth factor receptor; tyrosine kinase inhibitors; mutations; drug resistance

R979.1; R734.2

A

1006-1533(2015)15-0014-05

张新，主任医师，主要研究方向为肺癌的诊疗。E-mail: zhang.xin@zs-hospital.sh.cn

-2015-05-20）