L-a-甘油磷脂酰胆碱的研发进展

严希康　钱祥云　丁建飞（1. 华东理工大学生物工程学院　上海　0037；. 苏州富士莱医药股份有限公司　常熟　155）

·药物研发·

L-a-甘油磷脂酰胆碱的研发进展

严希康1*钱祥云2丁建飞2
（1. 华东理工大学生物工程学院上海200237；2. 苏州富士莱医药股份有限公司常熟215522）

人口老龄化是当今社会的发展趋势，老年痴呆症已成为危及老年人生命的“第四大杀手”，抗痴呆药物的研究是近年来的热点。本文对治疗阿尔茨海默病等痴呆症的药物——L-a-甘油磷脂酰胆碱作一介绍，包括近年来的市场状况及前景、临床应用、分离及其纯化方法等。以进一步促进L-a-甘油磷脂酰胆碱类药物的制备与应用，填补国内该类药物制备的空白。

甘油磷脂酰胆碱生物特性制备分离纯化

L-a-甘油磷脂酰胆碱（L-a-glycerylphosphorylcholine, GPC）又称甘磷酸胆碱，胆碱磷酸甘油酯，甘油卵磷酯。它是磷脂酰胆碱即卵磷脂分子上两个脂肪酰基完全被水解掉的产物[1]，天然存在于人体内的一种水溶性磷脂前体和神经递质，也是一种独特的细胞保护剂，可以支持细胞膜的流动性和完整性。长年的试验研究及临床应用表明GPC不仅可以提高人们的记忆力和认知能力，对大脑循环衰退和老年痴呆也具有显著的疗效，故被称为大脑的防衰老营养素。此外，它还可以抵抗肌肉萎缩，保护血管等作用[2-3]。因此，GPC在保健和医药行业都具有重要的价值。

GPC在治疗脑缺血型中风[4]，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）[5]以及多发性脑梗死性痴呆[6]方面有明显的疗效且副作用少、耐受性好。它属治疗多种痴呆症药物中胆碱能类药物中的一种新药。对改善老年性痴呆症状，提高老龄人生存能力和健康质量发挥了极其积极的作用。我国的老年人口数量为世界之最，但此类新药在我国仍未应用及推广。所以，本文从GPC的市场状况及前景、临床应用，及其制备方法作一比较详细的综述，目的是希望关心老年人身心健康的相关企业首先加速研发三类新药GPC制剂并早日付之上市，以便提高我国老年人的生活质量。

1　市场状况及前景

人口老龄化是当今世界发展的一个重要趋势，这个趋势不可逆转，只能直面。根据联合国最新预测，到2050年老年人口数量将占世界人口总数的21%[7]。我国在十多年前已进入了老龄化社会，截至2011年底，全国60岁以上老年人口达到1.85亿，占总人口的13.7%，预计到2050年将增长到4.3亿，占总人口的30%以上；上海则更为严重，截至2011年底，全市户籍60岁以上人口为347.6万，占总人口的24.5%，80岁以上高龄老年人口为62.92万，预计到2015年末户籍60岁及以上老年人口将超过430万，比例将接近30%[8]。

人口老龄化带来了养老和医疗的两大挑战，其中就与神经传递系统相关的老年痴呆、阿尔茨海默病等神经退化性大脑病症而言，发病率逐年剧增。据统计，我国老年痴呆患者人数为800万，接近世界患者总数的1/4。流行病学调查数据显示，2000年以后老年患病率增加到4%～5%，80岁以上老年患病率更高达30%，已成为仅次于心脏、癌症、糖尿病等疾病之后导致老年人死亡的“第四大杀手”。不仅被视为公众健康危机，也被视为社会和财政的梦魇。随着老龄化风暴的来临，目前的卫生系统根本应付不了爆炸式增长的痴呆症危机。所以急需早作准备和统筹规划，其中特别包括新型有效的防治类药物的生产研究和开发。

对于老年性痴呆，其中就阿尔茨海默氏型老年性痴呆（senile dementia of Alzheimer's type, SDAT）而言，虽然对其的病理、生理机制还不够清楚，但是科学家们还是在改善或停止SDAT认知能力损伤方面做了大量的研究工作[9]，重点包括增加脑氧供给方法、神经兴奋剂、神经肽、促智能药及影响神经递质系统药物等的开发，其中补充脑内胆碱能神经递质不足的主要方法是提供乙酰胆碱的前体药物—胆碱能类药特别是磷脂类物质：磷脂酰胆碱（PC），磷脂酰丝氨酸（PS），其中尤以水溶性的GPC和甘油磷脂酰丝氨酸（GPS）多见，它们可影响脑内化学信息的传递并帮助脑细胞储存和读取资料，是维持大脑正常记忆力、反应和健康情绪的重要营养元素。

由于磷脂类物质是细胞共有基本结构的主要成分并经常新陈代谢，提供细胞充分的磷脂类物质就可能使其基本结构增多，同时与基本结构有关的机能和由基本结构衍变出的特殊结构的机能也因之增强。故磷脂类物质对身体全面（包括神经组织）的生理机能有重大的意义并且在临床应用上也获得了相应的效果[10]。

目前在市场上销售的痴呆症状治疗药品中，GPC对脑血管缺损导致的二次症状以及变异或者大脑器质性精神障碍症候群导致的老年性意识障碍（记忆力下降、错乱、方向感丧失、欲望及自发性下降、集中力下降）情感及行动变化（情绪不稳、刺激过敏性、失落）引发的老年性假性忧郁症的改善非常有效。国外首先研究开发GPC原料药和制剂的国家是意大利，1990年该国LPB公司就有GPC上市，商品名为Delecit。随后在波兰、阿根廷、韩国、俄罗斯、德国、希腊、巴西、智利等国的有关公司也相继上市了该商品，同时也出现了不少含GPC及其天然磷脂脱酰基的功能性保健品如：Green Medica， Now Foods，Life Extension，Doctor’s Best，Source Naturals，Alpha-GPC等。但是国内对此三类新药GPC制剂包括针剂、胶囊剂和口服液都还未能上市，仅有少数几家公司如苏州富士莱医药股份有限公司（50吨/年）、上海伊耀精细化工厂（20吨/年），无锡西玛生物科技有限公司（20吨/年），芜湖福民生物药业有限公司（50吨/年）生产原料药，其中除苏州富士莱医药股份有限公司既能从大豆磷脂中分离提取GPC外，均采用化学合成法进行生产，并且大部分销往欧美（100吨/年）、韩国和印度（80吨/年）等国，与我国的老龄化社会状态极不相称。从上可见，GPC制剂是具有良好市场前景的药物，所以应该加速开发上市，并以低成本、高纯度、优质商品为目标，为患者提供更好的治疗和服务。

2　临床应用

GPC是人体内天然存在的一种水溶性磷脂代谢中间体，也是一种重要的神经递质—乙酰胆碱（acetylcholine）和PC的生物合成前体。在体内GPC通过对某些激素和神经递质如乙酰胆碱和人生长激素的产生而发挥重要作用，并由此来支持大脑和神经系统的功能[11]。故在人类大脑的神经和精神障碍上有着重要的医学应用。

GPC最重要的生理功能是它能够穿过血脑屏障，为乙酰胆碱和磷脂酰胆碱的合成提供胆碱源，乙酰基胆碱可以帮助脑部完成学习、记忆和认识活动并且控制浅睡眠和肌肉活动，进入血脑屏障的GPC能够促进磷脂在脑部合成，从而为中枢神经内的信号传递提供更多的磷脂化合物[12]。随着年龄的增长，人体的感知力会逐渐衰退。同时会诱发血管性痴呆、阿尔茨海默病等神经退化病症，但是当体内乙酰胆碱和磷脂酰胆碱的数量增加后，人脑细胞膜受损情况会得到改善，有助于脑血管的健康，从而改善认知功能和老年性痴呆症状[13]。多项研究证明GPC在改善心理功能、神经系统观念和记忆力方面起着重要作用[14]。一个有126名受试者的多中心、随机、对照研究表明GPC能改善行为测试中神经心理学参数[15]。

GPC通过体外补充即口服或静脉注射，能在小肠和静脉注射的位置被吸收，经过血液循环进入各个器官如大脑、肝脏、肾脏等而起积极的作用，进入肝脏后结合酯蛋白，具有保护肝脏，抵抗高脂蛋白的脂肪渗透，抗高血脂[16]和动脉硬化的作用[3]，还可以改善老年人的认知能力和提高记忆力[2]，治疗阿尔茨海默病[15,17]和脑神经损伤[18]及保护血管的作用[19]。不仅如此，20世纪90年代后期，又发现该化合物对新生儿的健康发育，特别对新生儿的大脑发育至关重要。

总之，GPC的化学结构（图1）以及相互联系的物理化学特性，保证了它在进入血脑屏障后的生理活性，促进脑部重要物质—磷脂肌醇的形成，它是一种对脑组织非常有益，保证脑组织新陈代谢从而为中枢神经内的信号传递提供更多的磷脂化合物。当增加了体内乙酰胆碱和磷脂酰胆碱的合成数量，就可使由于年龄增长而导致的人脑细胞膜受损情况得到改善，从而有助于脑血管的健康，改善老年痴呆状况。临床前的药理学试验结果和临床研究都已经证实了GPC对大脑的认知和记忆力功能大有益处，尤其是对于因大脑衰退疾病引起的情感和行为障碍的治疗大有帮助[20]。由于GPC是一种提供脑细胞神经细胞高水平胆碱并保护其细胞壁的药物，意大利对脑缺血患者进行了多中心临床试验，在病情发作后每日肌肉注射给药1 000 mg，治疗周期为28 d，结果有效地治疗了急性中风或短暂性脑缺血患者，且副作用低，具有良好的耐受性[18]；依据“胆碱能损伤假说”采用胆碱前体L-a-甘油磷脂酰胆碱治疗阿尔茨海默病患者，在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，每天给药3次，每次400 mg，给药180 d，结果表明GPC对于治疗阿尔茨海默病疗效显著[17]；同样用GPC对126例轻度至中度病情的多发性脑梗死性痴呆患者进行多中心、开放和对照试验，每日肌肉注射1 000 mg，给药90 d，结果也表明GPC对多发性脑梗死型痴呆有较好的疗效[21]，且阿尔茨海默病和多发性脑梗死性痴呆患者对GPC也都有较好的耐受性。

图1　L-a-甘油磷脂酰胆碱的结构

同样，多中心试验评价指出：GPC可以对抗因东莨菪碱（抗胆碱能药）服用后引起的注意力和记忆力的损伤[16]，并且在治疗脑血管痴呆上它比胞二磷胆碱（CDP）更具有统计学上较高的效力和较好的活性[22]。除上外，GPC属于不具遗传毒性、生殖毒性和致癌性药品[23]，在对2 044例患者进行临床前研究时，发现总共出现的不良反应的仅44例，占2.14%，临床不良反应为常见的胃灼热、恶心、头痛、兴奋及失眠[18]，所以GPC的安全性良好，是一种保护肝脏和治疗老年痴呆的处方良药。

3　制备技术

GPC由胆碱、甘油、磷酰基组成[24]。

GPC存在于相关的生物物质中，如牛的胰脏、蛙和兔的心脏、肌肉组织以及蛋黄和大豆中等。因此最早是通过分离、纯化等技术从生物物质中提取制备GPC的，如1944年Kahane E和Levy J二人用磷脂酶B（大鼠肠）来水解蛋黄卵磷脂时得到了一个甘油磷酸的胆碱衍生物，进一步的实验工作是在1945年Schmidt G，Hershman B和Thannhauser SJ三人首先成功地从牛胰脏中萃取、纯化得到了水溶性的左旋甘油磷脂酰胆碱，并确认它是由胆碱和α-甘油磷酸组成的[25]。因此，根据它的化学结构也可以用化学合成的方法进行制备，此后的十多年中，一直朝着直接合成光学纯的GPC及其衍生物的方向展开研究工作，所以GPC的制备有二种路线。

3.1从生物物质中分离、纯化制备GPC[26]

从生物体中制备GPC一般分成二步，首先需将细胞中的磷脂醇（水）解成GPC、L-a-甘油磷脂酰乙醇胺（L-a-GPE）、L-a-甘油磷脂酰丝氨酸（L-a-GPS）等，然后再分离、提取、纯化得到GPC。

3.1.1磷脂的醇（水）解方法

磷脂（卵磷脂）的醇（水）解方法有金属钠、甲醇或乙醇钠[2]、离子交换树脂催化醇解[26]以及非水相或水相中用生物酶解[27-29]（图2）。

图2　磷脂醇（水）解反应式

由于单质钠的危险性，用于工业生产存在问题，应用甲醇或乙醇钠催化醇解法制备GPC，其工艺比较简单，可规模化生产，但GPC得率偏低，成本增加。离子交换树脂催化醇解，效果较好，但涉及到离子交换树脂的预处理和再生所带来的环保问题，近年来出现的离子交换树脂电再生技术[30]为该问题的解决开辟了一个方向。酶水解则涉及到酶的制备及其废水、废渣处理带来的问题和生产成本的增加等。

3.1.2GPC的分离、纯化

分离纯化GPC的方法主要有溶剂萃取法[31]、沉淀法[32]、重结晶法[33]和色谱柱层析法等。采用溶剂萃取法（无水乙醇-乙醚=3∶1，v/v）直接从牛胰脏中提取GPC，这种方法比较原始，处理量也比较小；用氯化汞以汞盐形式沉淀副产物，纯化GPC，其中过量的汞离子通过H2S和BaCO3除去，这种纯化方法不能完全将汞离子除去，还残留了未反应的卵磷脂需要添加钙盐沉淀，最后用树脂再去除钙盐。该方法效率较低，过程较复杂，最终得率也较低。重结晶制备GPC纯品需要除去催化剂并且对产品进行重结晶纯化，整个过程比较复杂，成本比较高，不适合商业规模生产，相比之下色谱柱层析法却是一种方便、经济的GPC纯化方法。

色谱柱层析法，按吸附剂的不同可分为离子交换树脂层析法[26]、硅胶柱层析法[34]和氧化铝柱层析法[35]。下面重点介绍离子交换树脂层析法。早年的欧洲专利[26]和美国专利[1]等都需使用多种阴、阳离子交换树脂才能达到分离纯化的目的。2012年周丽等[36]研究得出采用D113树脂为主要吸附树脂从粗磷脂的醇解产物中分离出具有成本较低、纯度较高的GPC。2013年丁建飞等[37]申请的发明专利也提出了用相应的大孔型弱酸性阳离子交换树脂来分离、纯化天然的GPC（图3）。

图3　GPC的分离纯化

3.2化学合成法制备GPC

自1948年Erich Baer和Morris Kates[38]首次发表了利用O-Solketal合成GPC的制造方法后，涌现出了越来越多的GPC合成方法，如Brockerhoff 等[33]利用磷脂的乙醚溶液和化学催化剂四丁基氢氧化铵成功制备了GPC，孙清瑞等[39]在此基础上进行了工艺研究，探讨了制备GPC的影响因素。Song等[14]应用Sharpless环氧开环反应原理，用（R）-（+）-缩合甘油[（R）-（+）-glycidol]与磷酸胆碱在异丙烷存在条件下进行亲核加成，再经离子交换树脂纯化制备GPC。该工艺简单，但总收率低于50%。除此以外，许多国家的专利都公布了有关GPC的合成方法[40-41]，公开的方案分别以异亚丙基甘油为原料来制备GPC。前者通过与2-氧-2-氯-1,3-二环氧磷戊烷反应后再与三甲胺开环缩合，此过程所用的原料制备工艺复杂且不稳定，同时反应过程中需要加压操作，条件苛刻；后者先对甲苯磺酰氯在0 ℃下反应18 h得到异亚丙基甘油对甲苯磺酸酯，再与磷酸胆碱四甲基铵盐进行缩合反应后水解，该工艺复杂，成本较高；另一个专利[14]公开的方案是在异丙胺存在的条件下，利用2,3-环氧-1-丙醇与磷酸胆碱进行亲核加成来制备GPC。此过程对原料纯度要求较高，反应收率不高；陈新等[3]公开的方案是先用缩水甘油制成缩水甘油对甲苯磺酸酯后，再与磷酸胆碱四乙基铵盐缩合来制备GPC，避免了原料缩水甘油纯化难的缺陷，但反应工艺比较复杂，总收率较低；张颖等[42]公开的方案是将（S）-缩水甘油制成（2R）-缩水甘油对甲苯磺酸酯，然后与磷酸胆碱四乙基铵盐缩合再经纯化得到GPC，提高了收率（73.2%）和纯度，便于操作和储存；还有韩国专利[43]也有相应的公开方案，但都存在不同的优缺点。丁建飞等[44]的发明专利综合了各专利的优点提出了一条较切实际的工业化合成方法：采用L-3-卤代-1,2-丙二醇[3-halogen-1,2-propandione]与磷脂酰胆碱（choline phosphate）或磷脂酰胆碱盐一步反应得到GPC，再经精制而得纯品GPC，收率为75%以上，纯度为99%以上，旋光度为-2.4～-3.0 （c=10% H2O）。

虽然GPC的制备路线有两条，但是从大豆或蛋黄卵磷脂等天然原料经醇解去除脂肪侧链而得的生物质提取法与化学合成法相比，可不使用有毒原材料，副反应少，产物更天然、健康和安全，是一种绿色药品或保健品。

GPC及其天然磷脂脱酰基物是一种优良有效的医药品、保健品及功能性食品添加剂。国外已有商品上市，但国内尚属空白，仅有几家企业生产GPC原料药而且远销国外，所以很不适应我国老龄化年代的实际情况，呼吁社会和企业重视和加快GPC的研究、开发、生产，以满足老龄人群的迫切需求。

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我国首个超级细菌疫苗获批临床研究

近日，由第三军医大学与地方科技公司联研的我国首个超级细菌疫苗——重组金黄色葡萄球菌疫苗，获得国家食品药品监督管理总局批准Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，标志着该研究已取得阶段性重要成果。

“超级细菌”泛指临床上出现的多种耐药菌，它对许多抗生素具有抵抗能力。而在我国，13亿人所使用的抗生素总量为全世界60亿人所用抗生素的一半。世界卫生组织研究报告指出：如果“超级细菌”得不到有效遏制，由此造成的死亡人数全球每年可能增加1 000万人。

金黄色葡萄球菌（金葡菌）是军队战创伤、烧伤、社区和医院感染率最高的“超级细菌”之一。从2008年起，第三军医大学邹全明教授牵头的30余名专家参加的团队，启动了对金葡菌疫苗的研发。历时8年，与地方科技公司通力合作，掌握了最新疫苗研发“神器”——反向疫苗学技术，短时间内完成了高难度的原创金葡菌疫苗临床前研究，从数千个候选组分中研究筛选出疫苗的“有效组分”，所使用的大小实验动物数累计达1.6万余只。为了考察与研究本疫苗的安全性，在开展临床试验之前，邹全明与团队骨干成员带头注射了第一批金葡菌疫苗。

据邹全明教授介绍，该金葡菌疫苗含有针对5个靶点的保护性免疫组分，可以在阻断细菌重要代谢途径、抑制粘附定植、控制毒素扩散、打破免疫逃逸等方面发挥确切作用。“大量重复的动物免疫攻毒保护实验结果证明，本疫苗保护率大于85%，可有效抵御金葡菌的感染侵袭，为人体临床试验奠定了扎实的科学基础。”

（《科技日报》）

Research progress of L-α-glycerylphosphorylcholine

YAN Xikang1*, QIAN Xiangyun2, DING Jianfei2
(1. College of Biotechnology, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China; 2. Suzhou Fushilai Pharmaceutical Co. LTD., Changshu 215522, China)

Alzheimer’s disease has been become “the fourth killer” threatening the life of the elderly due to the trend of population aging in today’s society, so the research and development of anti-dementia drugs have been a hot point currently. This article introduces L-a-glycerylphosphorylcholine, one of the anti-dementia drugs for the treatment of Alzheimer’s disease, including its market state and prospects, clinical application, preparation and purification and so on so as to further promote the preparation and application of L-a-glycerylphosphorylcholine –like drugs and fill in the gaps in home-made such products.

L-a-glycerylphosphorylcholine; biological characteristics; preparation; synthesis and separation

Q545.1

A

1006-1533(2015)15-0068-05

严希康，男，教授，主要从事生物活性物质的分离纯化研究。E-mail: yanxk2010@126.com

2015-05-10）