临床药师参与1例小细胞肺癌伴肾功能不全患者治疗方案调整的病例分析

姚迪翡　吴薇（1. 浙江大学医学院附属第二医院药剂科　杭州　310009；2. 复旦大学附属中山医院药剂科　上海　200032）

临床药师参与1例小细胞肺癌伴肾功能不全患者治疗方案调整的病例分析

姚迪翡1*吴薇2**
（1. 浙江大学医学院附属第二医院药剂科杭州310009；2. 复旦大学附属中山医院药剂科上海200032）

1例有高血压病史的74岁男性小细胞肺癌患者，首次依托泊苷联合顺铂姑息化疗后出现肾功能下降。临床药师认为，顺铂是导致患者肾功能下降的主要原因，建议将化疗方案更换为依托泊苷联合卡铂，并根据患者的肾功能情况将卡铂的目标AUC值定为5。患者化疗过程顺利。随访患者肾功能在第二次化疗后未出现进一步下降。

肾功能不全顺铂化疗方案调整

我国高血压患者人数超过1亿以上，高血压可导致多脏器并发症，其中肾脏并发症约占42%，约10%的高血压患者死于肾功能衰竭。伴有高血压的老年肿瘤患者，出现肾功能下降，选用抗肿瘤药物时就需要同时考虑患者病情对化疗可能的多种影响，调整合适的化疗方案实现安全用药。临床药师通过参与1例小细胞肺癌伴肾功能不全患者化疗方案的调整，探讨肾功能下降患者的抗肿瘤治疗的药物选择，以及个体化药学方案的制定与药学监护，以保证患者药物治疗的安全、有效。

1　病例简介

某男性患者，74岁。因“咳嗽咳痰伴胸痛2月余”就诊，CT检查提示左肺上叶肺癌伴纵隔及左肺门淋巴结转移，肝内多发转移瘤。骨扫描、颅脑MRI、心电图未见明显异常。穿刺病理：小细胞癌。姑息一线第1周期化疗行依托泊苷联合顺铂（EP）方案化疗（依托泊苷注射液0.18 g，静脉滴注，d1～3+顺铂注射液45 mg，静脉滴注，d1～3）。化疗前查血常规、肝肾功能正常，肌酐92 μmol/L。化疗后复查血生化常规示肌酐127 μmol/L；复查血常规示白细胞计数3.5×109/L、血红蛋白131 g/L、血小板计数153×109/L、中性粒细胞绝对值1.82×109/L，予对症升白治疗后好转。末次化疗21 d后转入我院进一步治疗。

患者高血压病史10年余，予拉西地平片4 mg，口服，1次/d，血压控制可。

体格检查：体温为37.0℃，血压为123/70 mmHg，心率为80次/min，呼吸频率为20次/min。患者身高170 cm，体重71 kg，体表面积1.86 m2，KPS 80分，NRS 0分；神志清晰。皮肤巩膜无黄染，球结膜无水肿；口唇无紫绀，全身浅表淋巴结无肿大。颈软，气管居中；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心律齐、心界不大，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，肝、脾肋下未扪及，无压痛及反跳痛，无移动性浊音。双下肢无水肿。

实验室检查： ①血常规检查结果：白细胞计数10.9×109/L，血红蛋白124 g/L，血小板计数147×109/L，中性粒细胞绝对值7.26×109/L。②肾功能检查结果：肌酐120 μmol/L，肌酐清除率47.95 ml/min。尿肾功能系列示尿微量白蛋白7.53 mg/g·Cr、尿免疫球蛋白G 3.75 mg/g·Cr、尿转铁蛋白0.81 mg/g·Cr、尿a1微球蛋白16.27 mg/g·Cr、尿NAG酶7.78U/g·Cr；尿常规+尿有形成分定量未见明显异常。

凝血谱：基本正常。

肝功能检查结果：正常。

诊断：① 小细胞肺癌广泛期（肝转移）；② 肾功能不全；③ 高血压。

2　临床药师分析和建议

2.1患者肾功能下降的原因分析

1） 老年高血压患者的肾血流、肾小球滤过率和肾小管功能随着年龄增加而降低，高血压早期血肌酐可能相对正常，但肾小球滤过率或肌酐清除率有下降趋势，中晚期肾功能不全的发生率明显增加且大于年轻人[1]。患者74岁，按我国≥60岁作为老年期的年龄切点，该患者属于老年患者。患者既往有高血压病史十余年，首次化疗前肌酐清除率62.54 ml/min，按《2012年KDIGO慢性肾病诊疗指南》诊断标准[2]，患者首次化疗前考虑存在因长期高血压导致的慢性轻度肾功能下降。

2） 顺铂的疗效与用药剂量成正比，但其剂量的增加却受到肾毒性的限制，即使采用水化、分剂量给药等防护措施，25%～35%的患者在接受顺铂单次治疗后仍可出现肾功能损伤[3]。肾功能损伤可表现为肾小球滤过率下降、血尿素氮升高和血清肌酐浓度上升[4]。患者首次EP方案化疗后肌酐清除率下降至45.30 ml/min，考虑与使用顺铂导致的急性肾功能损伤有关。

考虑该患者存在老年、急慢性肾功能不全的情况，后续治疗中首先避免造成已怀疑可能造成患者肾功能损伤的具有肾毒性的药物，如顺铂；其次，由于患者合并有高血压，高血压的治疗药物也宜选择适合肾功能损伤老年高血压患者使用的降压药物，如血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类或血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物，避免对患者肾功能造成进一步的损害。

2.2临床药师建议化疗方案调整的循证依据及调整方案

Ⅳ期小细胞肺癌患者推荐化疗为主的综合治疗。一线化疗推荐EP方案、依托泊苷联合卡铂（EC）方案、顺铂联合伊立替康（IP）方案或卡铂联合伊立替康（IC）方案[5]。其中EP方案是最常用的初始治疗方案[6]，近年来多项研究发现，含伊立替康的化疗方案用于广泛期小细胞肺癌患者可能延长患者总生存期。基于荟萃分析的结果，中国共识推荐将IP方案作为广泛期小细胞肺癌的一线化疗方案[7]。但《NCCN指南小细胞肺癌2016v1》则认为目前的多项研究结果，尤其是荟萃分析结果不是基于患者个体得到的结论，因此仍推荐将含铂方案作为广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案。此外，伊立替康也被推荐用于一线化疗后3～6个月内复发的广泛期小细胞肺癌的二线治疗药物[5]。考虑患者既往已行EP方案治疗，保留伊立替康用于后续的多线治疗时使用或对患者的长期治疗更为有利，因此，第2次化疗临床药师仍推荐医生采用铂类联合依托泊苷的化疗方案。

第2代铂类药物卡铂虽与顺铂的作用机制类似，但其产生的肾毒性明显轻于顺铂[8]。临床上常使用卡铂代替顺铂以降低肾毒性、呕吐和神经毒性等不良反应。一项纳入了663名小细胞肺癌患者（局限期32%，广泛期68%）的荟萃分析显示，使用含卡铂方案和含顺铂方案患者的无进展生存期和总生存期均无显著差异，因此认为卡铂在小细胞肺癌治疗中的有效性与顺铂相当[9]。卡铂的用药剂量根据患者肾功能和曲线下面积（AUC）计算确定，因此更适合老年人和肾功能减退的人群[10]。此外，卡铂在用于小细胞肺癌治疗时常用的AUC为5～6，研究认为，将AUC设定为5更适合老年人群[11]。该患者上一周期顺铂治疗后出现急性肾功能损害，且患者既往肾功能较正常人群也有下降，因此临床药师推荐医生在后续治疗中将顺铂更换为卡铂，并根据患者肾功能情况计算剂量，目标AUC值为5。

依托泊苷注射液用于肾功能下降的患者时也需要根据肌酐清除率调整剂量，根据患者目前的肌酐清除率47.95 ml/min，临床药师将依托泊苷注射液的用量下调至原剂量的75%。临床药师最终调整本次化疗药物方案为：卡铂注射液360 mg， 静脉滴注，d1+依托泊苷注射液135 mg，静脉滴注，d1～3。并建议在患者化疗结束后及后期每2周复查患者血肌酐水平。

2.3临床药师建议升白细胞方案调整的循证依据

卡铂相对顺铂具有较高的骨髓抑制风险[12]，按《NCCN骨髓生长因子2014v2》，小细胞肺癌化疗中的卡铂联合依托泊苷属于存在中度粒缺风险的治疗方案；患者年龄大于65岁、存在肾功能不全，存在多种发生粒缺的风险因素；且患者在上1周期化疗中曾出现1级白细胞减少；因此考虑患者出现骨髓抑制的风险较高。化疗前后，临床药师除密切监测患者血常规外，建议医师在化疗结束后48 h以后给予患者人粒细胞集落刺激因子预防性升白。

3　随访和小结

医师听取临床药师建议后对化疗方案进行调整。患者化疗过程中未出现胸闷气急、恶心呕吐、腹痛腹泻等不良反应。化疗后第5 d，查患者血压：126/85 mmHg；血常规：白细胞计数4.3×109/L，血红蛋白120 g/L、血小板计数135×109/L、中性粒细胞绝对值1.78×109/L。血肌酐117 μmol/L。予以出院。

本例患者为伴高血压的广泛期小细胞肺癌患者，既往存在轻度肾功能下降，首次姑息化疗后出现急性肾功能损伤。患者第1周期化疗选择顺铂联合依托泊苷，此次入院，在评估患者肾功能损伤情况、查阅了相关临床循证证据后，临床药师建议将该患者的化疗方案调整为卡铂联合依托泊苷。临床药师结合患者目前肾脏功能、年龄等因素，建议将卡铂AUC定为5，以获得较好的化疗效益。同时在化疗期间密切监护患者肝肾功能情况、骨髓抑制情况、血压控制情况及其他化疗不良反应，并根据患者既往化疗中的骨髓抑制情况和患者自身风险因素建议调整患者的预防性升白治疗方案，保证了患者平稳度过化疗时期。通过临床药师参与对本例患者治疗方案的调整制定，体现了临床药师在临床合理用药和抗肿瘤患者综合治疗中的价值。

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Clinical pharmacist’s involvement in treatment adjustment of a senior small cell lung cancer patient with renal insufficiency: a case analysis

YAO Difei1*, WU Wei2**
(1. Department of Pharmacy, the Second Hospital affiliated to School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310009, China;2. Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

A 74-year-old male small cell lung cancer patient with hypertension was treated with etoposide and cisplatin as the first line palliative chemotherapy. After the first cycle, the renal function of this patient was decreased. Clinical pharmacist recognized the cisplatin might be the primary cause for the renal dysfunction and advised to change chemotherapy regimen. The clinical application of chemotherapy in senior patients should be careful in order to reduce the incidence of renal injury and ensure drug safety. This pharmacist recommended to change chemotherapy into etoposide plus carboplatin and set the AUC at 5. The process of chemotherapy was successful. A further decline in renal function did not occur after the second chemotherapy according to the fellow-up.

renal dysfunction; cisplatin; chemotherapy regimen adjustment

R969.3; R734.2

C

1006-1533(2015)15-0065-03

姚迪翡，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail: yaodf1@163.com

**通讯作者：吴薇，副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail: wu.wei@zs-hospital.sh.cn

2015-07-06）