重组人脑利钠肽、多巴胺、呋塞米合用治疗心肾综合征的临床研究

张俊岭　牟丽娜　陆芳　吕学新　姚晓斐　郑群

作者单位: 053000河北省衡水市，哈励逊国际和平医院心血管内科(张俊岭、牟丽娜、陆芳、吕学新、郑群) ;河北省枣强县人民医院内三科(姚晓斐)

重组人脑利钠肽、多巴胺、呋塞米合用治疗心肾综合征的临床研究

张俊岭牟丽娜陆芳吕学新姚晓斐郑群

作者单位: 053000河北省衡水市，哈励逊国际和平医院心血管内科(张俊岭、牟丽娜、陆芳、吕学新、郑群) ;河北省枣强县人民医院内三科(姚晓斐)

【摘要】目的观察重组人脑利钠肽(rhBNP)、多巴胺、呋塞米合用治疗心肾综合征的临床效果。方法200例患者随机分为对照组(常规治疗)和治疗组(在常规治疗的基础上加用重组人脑利钠肽、多巴胺、呋塞米静脉滴注)，共7 d。2组治疗前后行超声心动图检查，检测N末端前体脑钠肽(Nt-proBNP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UAC)值，根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(CCr)。根据患者呼吸困难程度、肺湿啰音、心率、体重、呼吸频率、尿量、6 min步行距离、BNP、超声心动图指标［左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)］等判断心功能改善情况，判断肾功能改善情况。结果治疗组较对照组一般情况明显改善，尿量增加，SCr降低，CCr升高，Nt-proBNP降低，LVEF值提高，SV增加，心肾功能明显改善，2组差异有统计学意义(P<0.05)。结论重组人脑利钠肽、多巴胺、呋塞米合用能明显改善心肾功能，有益于心肾综合征的治疗。

【关键词】重组人脑利钠肽;多巴胺;呋塞米;心肾综合征

项目来源:衡水市科学技术研究与发展计划项目(编号: 13008A)

E-mail: mulina213@163.com

随着对心功能不全和肾功能不全的深入研究，人们越来越关注心功能和肾功能衰退及其交互作用。Ronco等［1］给出了心肾综合征(cardiorenal syndrome，CRS)的定义，即心肾功能在病理生理上的紊乱，其中一个器官的急(慢)性病变导致的另一器官的急(慢)性病变。美国ADHERE (acute decompensated hear failure national registry)数据库(107 362人)显示: 30%慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者存在肾功能不全。流行病学资料显示:心血管病发病率和病死率与肾功能减退密切相关。SOLVD研究显示: 1/的中度CHF患者肾小球滤过率(glomerular filtratio rate，GFR)＜60 ml·min－1·1.73 m－2)。有研究报道，存在CRS及利尿药抵抗的患者死亡、泵衰竭和猝死的比率均升高［2］。目前认为，慢性肾功能不全是CHF患者预后的独立预测指标。临床上心肾综合征发病率高，治疗难度大，而人们对其认识还十分有限缺乏有效的治疗方法，故寻求积极的措施进行干预具有重要的临床意义。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)是内源性激素类物质，它不仅可以利钠利尿，还可抑制交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，静脉注射rhBNP可改善顽固性心力衰竭患者的心功能及全身临床状况，但是有报道认为rhBNP的治疗可造成肾脏功能损害及剂量依赖性低血压，多巴胺为拟交感神经药，小剂量多巴胺可兴奋心脏β1受体，激动肾血管的多巴胺受体，使肾血管扩张，提高肾小球滤过率［3］;呋塞米为袢利尿剂，持续静脉滴入呋塞米，可在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，解除利尿剂抵抗。因此，理论上三种药物联合应用即能够抑制RAAS系统，减轻心脏负荷，又能解除利尿剂抵抗，扩张肾血管，增加肾血流，提高肾小球滤过率，从而改善心肾功能。本研究通过观察100例CRS患者，在常规抗心力衰竭治疗基础上，加用重组人脑利钠肽、多巴胺、呋塞米联合静滴，观察治疗前后患者一般状况及相关心肾功能指标的变化，评价其临床疗效及安全性，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择哈励逊国际和平医院2013年1月至2014年12月心内科住院的慢性心力衰竭同时伴有肾功能不全的患者200例，患者随机分为2组。对照组100例，其中男66例，女34例;年龄36～80岁，平均年龄(56±4)岁;病程2～15年;其中扩张型心肌病16例，高血压性心脏病34例，冠心病46例、瓣膜性心脏病3例，限制性心肌病1例。治疗组100例，其中男62例，女38例;年龄32～78岁，平均年龄(54±6) 岁;病程3～14年;其中扩张型心肌病13例，高血压性心脏病33例，冠心病49例，瓣膜性心脏病4例，肥厚型心肌病1例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准(1)所有入选患者均按照美国纽约心脏病协会(NYHA)标准进行分级评定为Ⅱ～Ⅳ级患者。肾损害入选标准:肾功能代偿期及失代偿期患者，即血肌酐在133～442 μmol/L。(2)二维超声心电图测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction fraction，LVEF)≤40%。

1.3排除标准原发性肾脏疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、脑血管病、严重精神病、妊娠、血液病及各种感染等。

1.4治疗方法对照组:常规抗心力衰竭治疗，包括去除诱因和治疗原发病。给予限制饮食、吸氧、利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素酶抑制剂、他汀类药物等。治疗组:在对照组治疗基础上，给予重组人脑利钠肽1.5 μg/kg，静脉滴注后以0.0075 μg·kg－1·min－1连续静脉滴注72 h，另一液路以5%葡萄糖溶液250 m+多巴胺40 mg+呋塞米100 mg持续静脉滴注，每分钟10滴，每天尿量2 000 ml时停止静脉滴注，连用7 d。如发生持续低血压，由研究者根据具体情况处理，包括调整滴速、减量或停用其他扩血管药，甚至停用研究药等。

1.5观察指标(1) 2组患者分别在入院当天及治疗后第8天清晨空腹抽取静脉血，采用半自动生化分析仪检测血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UAC)、末端前体脑钠肽(Nt-proBNP)值。根据Cockcroft-Gaul公式估算肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCr) CCr=［(140－年龄)×体重(kg)］/［0.818×SC (μmol/L)］(女性×0.85)。(2)由同一操作者分别在入院当天及治疗后第8天行心脏超声心动图检查，检测指标:左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、左心房内径(LAD)室间隔厚度(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)。(3)根据患者呼吸困难程度、肺湿啰音、心率、体重、呼吸频率、尿量、6 min步行距离等判断心功能改善情况(4)不良反应:治疗期间严密观察患者有无电解质紊乱、心律失常、持续性低血压、低灌注等情况发生。低灌注表现:出汗较多、口渴、恶心、呕吐、少尿、皮肤弹性减退、静脉塌陷等。

1.6疗效判断显效:症状、体征完全缓解，心功能改善2级;有效:症状、体征部分缓解，心功能改善1级无效:症状、体征无缓解或加重;死亡。

1.7统计学分析应用SPSS 15.0统计软件，计量资料以±s表示，采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组患者疗效比较治疗组总有效率为93.0%明显高于对照组的82.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组患者疗效比较　n=100，例(%)

2.22组患者一般情况比较2组治疗后临床症状明显缓解，呼吸频率及心率明显减慢，体重减轻，尿量增多，6 min步行距离增加，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.32组患者肾功能、超声心动图指标及Nt-proBNP

表2　2组患者一般情况比较±s

表2　2组患者一般情况比较±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别　呼吸频率(次/min)　心率(次/min)　体重(kg)　尿量(ml)　6 min步行距离(m)对照组(n=96)治疗前　28.4±4.0　108.4±7.8　74.7±5.4　682.6±20.4　142.4±10.6治疗后　22.6±3.2*　80.6±7.2*　66.9±2.8*　1 180.0±240.2*　288.6±23.2*治疗组(n=100)治疗前　29.4±5.2　107.6±6.2　78.6±8.2　602.8±13.2　140.6±9.8治疗后　16.0±6.0* #　72.6±6.4* #　62.6±4.0* #　2 086.4±300.2* #　322.8±34.6*#

水平比较2组患者治疗后血Scr、BUN、UAC、NtproBNP水平较治疗前降低，Ccr较治疗前提高，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。2组患者治疗后LVEF值较前明显提高，SV增加，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。2 组LAD、LVEDD、IVS、LVPW值差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表3。

表3　2组患者肾功能、超声心动图指标及Nt-proBNP水平比较±s

表3　2组患者肾功能、超声心动图指标及Nt-proBNP水平比较±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

指标　对照组(n=96)治疗前　治疗后治疗组(n=100)治疗前　治疗后Scr(μmol/L)　238.7±25.4　168.2±17.8*　241.5±23.7　129.3±16.8*# BUN(mmol/L)　12.3±4.2　8.4±2.5*　13.1±3.8　8.2±2.3* UA(umol/L)　457.5±163.3　316.5±112.4*　460.8±132.6 313.7±110.2* Ccr(ml/min)　36.3±14.2　38.5±13.4*　33.9±15.3　46.8±12.7* # LVEDD(mm)　51.6±8.2　50.7±5.9　52.1±7.9　50.4±7.8 LVEF(%)　37.7±5.8　40.5±6.3*　36.3±4.8　44.9±6.7* # LAD(mm)　43.6±7.4　38.5±3.9　45.5±7.3　35.6±3.7 IVS (mm)　9.23±2.8　8.92±1.7　9.62±3.2　8.85±1.9 LVPW(mm)　9.45±0.6　9.15±0.8　9.46±0.5　8.97±0.6 SV(ml)　46.2±7.5　52.8±6.4*　45.8±6.7　60.9±7.3* # Nt-proBNP(pg/ml)　3567.2±452.2　1862.3±278.3* 3596.7±415.6 983.6±169.5*#

2.42组患者不同心功能分级肌酐清除率比较200例心肾综合征患者只有19%肌酐清除率＞90 ml/min，纽约心脏协会(NYHA)分级Ⅳ级的患者有39%血肌酐清除率＜30 ml/min，心功能Ⅲ级的患者有31%肌酐清除率＜30 ml/min，Ⅱ级的患者有17%肌酐清除率＜30 ml/min。不同心功能分级治疗后肌酐清除率均较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗组NYHAⅢ级、Ⅳ级肌酐清除率升高水平更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4　2组患者不同心功能分级肌酐清除率比较　±s

表4　2组患者不同心功能分级肌酐清除率比较　±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

级别　对照组(n=96)治疗前　治疗后治疗组(n=100)治疗前　治疗后NYHAⅡ级　42.5±19.3 44.3±20.2*　41.3±21.5　43.9±19.7*NYHAⅢ级　38.5±16.1　40.3±12.6*　37.6±15.8　47.3±11.9* #NYHAⅣ级　36.5±15.8 39.3±15.2*　37.8±18.1　46.2±13.6*#

2.5不良反应治疗过程中曾有2例患者出现低血压，调整脑钠肽的剂量后血压恢复。治疗期间反复化验电解质，发现异常，及时纠正，所有患者无心律失常、恶心、腹胀、低灌注等情况。

3　讨论

随着老年人口数量的增加，高血压、糖尿病、高脂血症及冠心病等疾病的发病率增高，心功能衰竭的发病率也逐年提高，有报道已影响了2.3%的人群［4］HF患者肾功能衰竭的发生率相当高，GFR

60 ml/min者占20%～67%［5］。心力衰竭患者合并肾功能不全预示预后不良。心肾联合损害可使心血管事件发生率和总病死率显著升高［6］。Smith等［7］的荟萃分析表明，肾功能不全的严重程度与逐步增加的病死率呈正相关;血肌酐每递增10 mg/L则死亡风险增加33%，GFR每递减10 ml/min则死亡风险上升7%。心脏和肾脏是一对彼此密切相连并相互协同的器官，在血流动力学、神经体液因子、内分泌、免疫学及血液等诸多方面相互影响，形成恶性循环，病情加重，因此CRS患者的预后极差，病死率极高。目前CRS的发病机制极为复杂，多中心研究显示，可能有以下几种原因［8－12］: (1)年龄因素:肾脏的最大尿浓缩功能随年龄增长呈下降趋势，对盐和水的负荷能力及分泌能力有所下降，肾前性功能减退发生率增高。(2)神经内分泌因素:心衰患者长期的心功能不全可以刺激交感神经兴奋，其分泌的儿茶酚胺类物质可引起血管平滑肌细胞增殖，甚至导致血管壁出现纤维化，继而引发肾脏的损害，造成肾功能不全;心功能不全引发肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone sys tem，RAAS)的激活过度，从而使血管收缩，致肾脏血流下降，缺氧，最终使肾小球及间质纤维化。(3)血流动力学因素:慢性心衰出现的血流动力学异常可引起肾脏血管收缩，使肾脏分泌的促红细胞生成素减少，引发贫血。贫血可导致每搏量增加，心率增快，严重者可导致心肌肥厚、心肌细胞凋亡等结构改变，使心衰加重贫血使肾小管细胞氧供减少，致使肾脏出现慢性缺氧继而使肾脏纤维化，最终导致肾单位减少，肾功能不全。贫血、心功能不全、肾功能不全三者相互作用，相互影响，加重病情。(4)高危因素:很多原发疾病，如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血脂代谢异常等疾病均可导致慢性心力衰竭，这些疾病也是肾功能不全发生的高危因素，故随着慢性心衰的发生发展，其原发基础性疾病同时可导致肾脏本身结构和功能的改变，引发肾功能下降，最终导致心肾综合征。

目前在治疗上心肾综合征没有确凿的循证医学证据，临床处理十分棘手。主要措施有:利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂、β受体阻滞剂、促红细胞生成素、他汀类药物等，虽有一定的疗效，但起效慢，肾功能恢复慢。目前逐渐受到重视的治疗有选择性腺苷受体拮抗剂、利钠肽、血管加压素受体拮抗剂及连续性肾脏替代治疗(CRRT)等的有效性及安全性尚待临床研究证实。因此，寻找迅速有效的治疗方法，挽救心肾综合征患者的生命，是医务工作者的当务之急［13］。CRS患者往往病史很长，且多已接受长期纠正心衰及高剂量利尿剂的治疗。血清肌酐进行性升高不仅与肾脏基础病变有关，而且也是心衰进展的必然结果，CRS已被视为终末期心衰的一项重要标志。基于此，对CRS患者血压、心输出量、容量状态、基础肾病和贫血的评估至关重要。深入了解患者的临床因素，寻找平衡点，兼顾心脏及肾脏疾病，制定针对心衰及维护肾脏功能个体化的治疗对策。

近些年，重组人脑利钠肽渐受到国内外研究者的关注。心衰的终末期，BNP的产生无法代偿机体的需要，出现BNP抵抗和内源性BNP相对不足。通过重组DNA技术合成的rhBNP，与心室分泌的BNP氨基酸序列相同，作用机制亦相同。rhBNP的主要作用机制是: rhBNP结合内皮细胞和血管平滑肌的与鸟苷酸环化酶耦联的受体，升高细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的浓度，促进平滑肌细胞的舒张，第二信使cGMP可扩张动脉和静脉［14］。rhBNP减少了肾素、血管紧张素和醛固酮的分泌，交感神经和垂体后叶素的保水、保钠及升高血压的作用受到拮抗，进而降低了循环血容量，使血管和肾脏的血流动力学平衡得到改善，从而降低了心室的前负荷［15］。rhBNP可拮抗血管平滑肌、心脏纤维原和心肌细胞内的去甲肾上腺素、内皮素和醛固酮，它能够抑制近曲小管对钠的重吸收，增强对钠的排泄，并扩张肾小球的入球小动脉，提高肾小球滤过率，从而起到利尿的作用;与此同时，上述过程降低了外周循环的阻力，进一步降低了心脏的后负荷［16］。

本研究结果显示:治疗组心、肾功能均得到明显的改善，可能原因: (1)重组人脑利钠肽是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂，它可以扩张动静脉、降低肺毛细血管楔压、肺动脉压、右房压及系统血管阻力，它还可以增加肾小球滤过率和滤过分数，增强利尿剂利钠［17］。本研究发现，治疗组尿量明显增加，说明患者的RAAS系统受到一定的抑制; (2)呋塞米为袢利尿剂，能抑制肾小管髄袢升支粗段CI－的主动重吸收，从而间接抑制Na+的再吸收而产生很强的利尿作用。持续静脉滴入呋塞米，可在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，解除利尿剂抵抗。(3)小剂量多巴胺能兴奋肾血管的多巴胺受体，引起血管扩张，使肾血流量增加而提高肾小球滤过率。本研究表明，三种药物联合应用即能够抑制RAAS系统，减轻心脏负荷，增加心搏量，又能解除利尿剂抵抗，扩张肾血管，增加肾血流，提高肾小球滤过率，阻止心肾恶性循环的进展，从而改善了心肾功能本组患者治疗有效率达91.3%，值得临床推广使用虽然此项治疗短期内即能收到良好的疗效，提高了患者的生存质量，但长期的效果有待进一步大规模的临床试验证实。

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Therapeutic effects of combination of recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide on cardiorenal syndrome

ZHANG Junling，MOU Lina，LU Fang，et al.
Department of Cardiology，Harrison International Peace Hospital，Hebei，Hengshui 053000，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of combination of recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide on cardiorenal syndrome.Methods Two hundred patients with cardiorenal syndrome were randomly divided into control group (routine treatment) and treatment group (routine treatment plus recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide intravenous drip)，with a treatment course of 7 days.Echocardiography was performed before and after treatment，the levels of N terminal pro-brain natriuretic peptide (Nt-proBNP)，serum creatinine (SCr)，blood urea nitrogen (BUN) and uric acid (UAC) were detected and creatinine clearance rate was calculated according to Cockcroft-Gault formula before and after treatment.The cardiac function improvement state was evaluated according to the degree of dyspnea，pulmonary rales，heart rate，respiratory rate，body weight，urine volume，6 minutes walking distance，BNP and the index of echocardiography (LVEDd，LVEF，SV).The renal function improvement state was evaluated according to creatinine clearance rate.Results The general situation was obviously improved，as compared with that in control group，the levels of SCr，Nt-proBNP were decreased，however，the levels of CCr，urine volume，LVEF and SV were increased，the cardiac and renal function were significantly improved in treatment group，as compared with those in control group (P<0.05).ConclusionThe combination application of recombinant human brain natriuretic peptide，dopamine and furosemide can obviously improve cardiorenal function，which is beneficial to the treatment of cardiorenal syndrome.

【Key words】recombinant human brain natriuretic peptide; dopamine; furosemide; cardiorenal syndrome

(收稿日期:2014－12－15

通讯作者:牟丽娜，053000河北省衡水市，哈励逊国际和平医院心血管内科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.006

【文章编号】1002－7386(2015) 09－1304－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 541.6