抑郁和抗抑郁表型的基因工程小鼠模型

王晓洁， 张志珺， 叶冬青

（东南大学医学院神经精神医学研究所， 南京 210000）

·综述·

抑郁和抗抑郁表型的基因工程小鼠模型

王晓洁， 张志珺， 叶冬青

（东南大学医学院神经精神医学研究所， 南京 210000）

抑郁和抗抑郁表型的基因敲除小鼠、敲减小鼠的发展利于更好地理解基因、环境和后天因素在抑郁症发生中的作用与关系。5-羟色胺（5-HT）神经传递的功能障碍是抑郁症共同的标志，利用基因工程技术对5-HT系统中重要的转运体、受体、蛋白、酶等基因进行敲除或敲减制成的基因工程小鼠模型具有抑郁和抗抑郁表型。文章综述了十种有代表性的基因工程小鼠模型（5种抑郁表型、5种抗抑郁表型），分别从其生理功能、分子机制、行为学表型、神经生理学改变乃至这些基因所对应的人体层面的研究进行了总结，而人体层面研究的发现有助于设计和建立新的基因小鼠模型，用于探索新的抑郁症的发病假说，从而为探索新的抗抑郁药物提供依据。

抑郁； 抗抑郁； 行为学表型； 5-羟色胺（5-HT）； 基因工程； 小鼠模型

抑郁症是一种心境障碍， 以心境低落、快感缺失、体质量改变、失眠/亢奋、疲劳、无价值感或罪恶感、死亡或者自杀想法为特点。随着社会竞争的加剧， 抑郁症的发病率呈逐年上升趋势， 目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病。良好的抑郁症疾病动物模型可为抑郁症发病机制的研究和抗抑郁新药的开发提供条件支撑， 运用基因工程方法为建立抑郁动物模型提供了新的手段。目前，对于抑郁症的研究已经越来越多地建立在基因小鼠模型上，然而目前还没有确实有效的基因小鼠模型。文章对近年来研究较深入的基因小鼠模型，包括5种抑郁型和5种抗抑郁型综述如下。

1　抑郁表型的基因敲除小鼠模型

1.15-羟色胺转运体（5-HTT）基因敲除小鼠

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）释放到突触间隙后， 可被5-HT转运体（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）—一种跨膜的主动转运蛋白摄取回到突触前膜。5-HTT通过调节突触内5-HT的数量来调控5-HT的传递，并激动5-HT受体［1］。5-HT再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）类和三环类抗抑郁药与选择性5-HTT结合抑制5-HT的再摄取并增加突触的5-HT利用率， 该作用机制证实了5-HTT在抑郁症中的重要性。

5-HTT敲除小鼠的抑郁表型与基因背景有关，C57BL/6J小鼠对应抑郁不敏感表型，除非应用重复压力诱导方案［2］。5-HTT敲除CD1小鼠更容易表现行为绝望和快感缺失。129S6小鼠产生的抑郁表型介于上述两者之间，其5-HTT敲除小鼠也伴有焦虑表型。

5-HTT敲除小鼠的组织化学特点包括脑干、额叶皮质、纹状体和海马的5-HT含量降低，脑部最大的生成5-HT神经递质的神经元集中区域—中缝核的5-HT神经元数目减少。5-HTT敲除小鼠的中缝核5-HT1A自身受体表达减少，黑质标记和结合的5-HT1B受体减少，海马标记的5-HT1A受体和mRNA的表达增加。其他5-HT受体的改变也有报道［3，4］。

人类尸检研究显示， 在抑郁症自杀者的中缝背核5-HTT mRNA的表达有所降低。5-HTT基因多态性（5-HTTLPR或SLC6A4）与抑郁症相关， 5-HTTLPR长短链等位基因影响5-HTT的功能表达。短链等位基因对应5-HTT的低表达。与此一致，携带短链等位基因的个体抗抑郁反应减低，而携带长链等位基因的个体对SSRI的治疗效果更好［5］。因此，5-HTT基因多态性可作为一个范例来研究易感基因与环境因素在患抑郁症风险中的复杂关系。

1.25-HT4受体（5-HT4R）基因敲除小鼠

5-HT4R是一种G蛋白耦联受体，主要在中枢和外周神经系统中表达。5-HT4R集中于5-HT能神经元下游调控区域，例如前额叶中部皮质、海马和伏隔核等的突触末端［6］。该受体能够调节胃肠功能、进食行为、学习和记忆功能，已被广泛研究，最近几年把该受体作为潜在的抗抑郁靶点的研究越来越多，因为该受体的激动能够产生快速的抗抑郁作用。

5-HT4R敲除小鼠在矿场实验中， 表现出轻度增加的焦虑行为， 总的运动和中心穿越次数减少。然而， 5-HT4R敲除小鼠经过高架迷宫测试以及放松对进食的限制后，其焦虑的生物化学指标， 例如肾上腺素水平没有变化。迄今为止，仅由Hen医生实验室（Compan等人）在129/Sv成功制成一例5-HT4R敲除小鼠。尚未见5-HT4R敲除小鼠在抑郁评估试实验，如强迫游泳实验（Forced swimming test，FST）或悬尾实验（Tail suspension test，TST）中如何表现的报道。然而，应用5-HT4R激动剂治疗3 d后，能够缩短FST的不动时间，并且可逆转嗅球切除术和慢性温和刺激的影响，表明5-HT4R的激动具有快速的抗抑郁作用［7］。

在5-HT4R敲除小鼠的脑部，5-HT含量仅在中缝核降低，而在下丘脑、伏隔核、杏仁体、海马和纹状体中无显著改变。此外，5-HT4R敲除小鼠与野生型小鼠相比，中缝核的5-HT基础神经活动有所减弱。中缝核5-HT1A自身受体反应增强似乎也是5-HT4R敲除小鼠的一个特点，这可能与检测到的中缝核5-HTT表达增加有关［8］。

1.3黑素瘤抗原基因D1敲除小鼠

黑素瘤抗原基因（Melanoma antigen gene， MAGE）呈簇存在于X染色体上，大致分为两种类型： 睾丸癌1型和普通性2型。MAGE-D1在骨髓基质细胞中发现，属于2型MAGE家族的一员， MAGE-D1高度表达在多个脑区（额叶皮质、伏隔核、纹状体、海马、杏仁核、大脑皮层、下丘脑和嗅球）但在小脑和脊髓仅轻度表达。MAGE-D1与RING E3泛素连接酶相互作用，参与蛋白降解，它能调节5-HTT的泛素化［9］，MAGE-D1在细胞的过表达造成泛素化的5-HTT水平升高， 而5-HTT蛋白水平降低、5-HT再摄取活动减低，相反MAGE-D1缺陷使5-HTT高表达，导致5-HT功能减低，从而诱导抑郁行为，并且该抑郁行为对抗抑郁剂敏感

MAGE-D1敲除小鼠在熟悉和陌生环境中活动减少、社交活动减少、FST不动时间延长、蔗糖偏好实验中蔗糖消耗率降低， 分别代表抑郁症的疲乏、兴趣减退、行为绝望及快感缺失症状， 并且这些症状能被急性和慢性的抗抑郁剂全部或部分逆转。在其他相关行为学实验， 如高架十字迷宫、新奇物体识别、暗示和相关恐惧实验、转杆等实验中， MAGE-D1敲除小鼠不存在焦虑或认知、运动功能障碍。另外， 成年小鼠前额叶皮质MAGE-D1的敲减也能表现出MAGE-D1敲除小鼠的抑郁行为［10］

MAGE-D1敲除小鼠前额叶皮质和海马5-HT或5-HT吲哚乙酸5-HIAA（5-HT代谢产物）数量降低转化率（5-HIAA/5-HT比值）降低，以及高钾引起的细胞外5-HT水平降低，此外，MAGE-D1敲除小鼠前额叶皮质5-HTT蛋白水平增加［10］。这些数据表明，MAGE-D1敲除小鼠的5-HT功能低下，与抑郁行为有关。

1.4p11基因敲除小鼠

p11是S100 EF-hand蛋白家族的一员，是一种神经生长因子诱导的蛋白42C。p11表达于γ氨基丁酸能（Gamma-amino-butyric acid，GABA）中间神经元、胆碱能中间神经元及单胺能、胆碱能谷氨酸能和GABA能神经元［11， 12］。p11也存在于上皮细胞和内皮细胞。p11所表达的脑区，如伏隔核、脑皮质和海马， 均与抑郁症的病理生理相关

临床和转化研究表明，抑郁症患者及H/Rouen小鼠（一种抑郁症的基因模型小鼠，在悬尾实验中表现出绝望行为），前扣带回和腹侧纹状体的p11 mRNA和蛋白水平降低。研究发现，抑郁症自杀患者的海马和杏仁核的p11mRNA水平降低，表明p11在抑郁症病理生理相关的多个脑区有重要的作用［13］。相反，某些类型的抗抑郁药—SSRIs、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和电击疗法均能增加p11在大、小鼠额叶皮质及海马的表达。

p11敲除小鼠显示出抑郁表型，如在强迫游泳实验中和悬尾实验中不动时间延长，蔗糖消耗实验中蔗糖水消耗率降低。此外，p11敲除小鼠对抗抑郁治疗的反应降低［14］。

p11可能与5-HT1BR， 5-HT1DR 和 5-HT4R相互作用。p11增加细胞表面5-HT1BR、5-HT4R的表达，使cAMP信号增强，但是具体机制还不清楚。在强迫游泳实验和悬尾实验中，5-HT1BR、5-HT4R激活剂的抗抑郁效应，p11敲除小鼠与野生型小鼠相比，明显减弱［15］。

任意一种通过增加突触外单胺类神经递质浓度发挥作用的抗抑郁药物，其长期治疗能增加小鼠皮质和海马p11 mRNA的表达。除了单胺类抗抑郁剂，多巴胺前体（L-DOPA）也能增加p11 mRNA及其蛋白水平，但是该过程可能包括脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信号的上调。因此，抗抑郁治疗调节皮质和海马的BDNF水平。运用神经元培养和过表达BDNF的突变小鼠的研究显示，BDNF通过激动受体酪氨酸激酶TrkB（也叫做NTRK2）和细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-regulated kinase，ERK，丝裂原活化的蛋白激酶信号成员的一种）介导的信号旁路，使p11表达增加。相反地，BDNF敲除小鼠的纹状体和皮质中p11 mRNA和蛋白水平降低［16］。p11可能成为新型抗抑郁治疗的靶点。

1.5蛋白激酶B（Akt2）基因敲除小鼠

磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositide-3 kinase，PI3K）依赖性信号参与调节神经元的一些基本生理过程，包括神经元的生长、存活、分化、树突的形成及突触的可塑性。PI3K信号由多种生长因子触发，包括BDNF，其与双向障碍、抑郁、抑郁-相关人格特性及焦虑症有关。PI3K的下游靶点包括磷脂酰肌醇依赖的激酶（Phosphatidylinositide dependent kinase）和蛋白激酶B（又称Akt）。Akt磷酸化， 从而抑制糖原合酶3（Glycogen synthase， GSK3），GSK3的抑制降低抑郁和躁狂行为。Akt的三种亚型功能不同，Akt1参与机体和细胞大小的调节，且与双相障碍有关。Akt3参与脑部发育畸形的信号系统。Akt2对葡萄糖代谢至关重要，且参与神经元的分化和存活及多巴胺转运蛋白的细胞表面表达［17］。Akt2是PI3K/GSK3信号通路的重要蛋白，参与了BDNF对恐惧记忆的影响、情绪稳定它和几种抗抑郁剂作用。

Akt2敲除小鼠在矿场实验中移动的总距离缩短，在边缘区域的时间延长，在角落的停留时间显著增加。明暗盒实验中，Akt2敲除小鼠在隐蔽区域的时间显著延长，直立动作减少、直立时间缩短。O形迷宫中，Akt2敲除小鼠表现出显著减少的保护和非保护性伸头动作，进入开放区域的频次减少、移动的距离增加。强迫游泳实验中，不动时间明显延长，新物体实验中，Akt2敲除小鼠的好奇心降低，即Akt2敲除小鼠探索新物体的频率降低［18］。总的来说，Akt2敲除小鼠活动减少、焦虑增加、抑郁行为增加、探索行为减少。

Akt2影响一些抗抑郁药物的疗效，Akt2激动降低可能导致抑郁症，Akt2参与小鼠的焦虑和抑郁行为，并且认为Akt2是治疗和预防焦虑和抑郁症的潜在的治疗靶点。

2　抗抑郁表型的基因敲除小鼠模型

2.15-HT1A受体（5-HT1AR）基因敲除小鼠

在哺乳动物大脑中，表达最多的5-HT受体是5-HT1AR， 它是Gi/o 蛋白耦联受体， 由染色体5q11.2-13上的基因编码。在中缝核5-HT神经元中，5-HT1AR作为自身受体起作用，但在前脑的一些结构，例如海马和皮质中，5-HT1AR也可以作为突触后受体出现。5-HT1AR的重要性在于自动调节中缝核5-HT能神经元冲动发放率（firing rate）和前脑的5-HT递质释放。目前认为，一些抗抑郁药物有共同的作用通路， 它们都能增加突触间隙5-HT含量， 部分原因是其能使5-HT1A自身受体脱敏及使突触后5-HT1AR增敏［19］。

5-HT1AR敲除小鼠在FST和TST中不动时间缩短，提示了其抗抑郁表型。5-HT1AR敲除小鼠的基因背景可能影响其对SSRI治疗作用的行为学反应：5-HT1AR敲除129/Sv小鼠对SSRIs的抗抑郁作用不敏感，而C57BL/6敲除小鼠对SSRIs的抗抑郁作用有反应。中缝核5-HT1A自身受体正常表达的小鼠和前脑5-HT1A异身受体条件性抑制的小鼠都表现出更多的抑郁而非焦虑行为。相反地，中缝核5-HT1A自身受体的选择性抑制则表现出更多的焦虑行为。更进一步， 前脑5-HT1AR条件性过表达产生抗抑郁表型，而中缝核5-HT1A自身受体的过度表达表现出更多的抑郁行为［20］， 且对SSRI治疗没有反应［21］。从这些研究中可以推断， 中缝核、前脑之间5-HT1AR表达的平衡对于情感行为调控是必要的。

5-HT1AR基因启动子区的多态性位点C（-1019）G已经得到证实，其等位基因G（-1019）导致中缝核5-HT1A受体的过度表达。等位基因G和基因型G/G与抑郁症、自杀倾向和抗抑郁治疗无效有关［22，23］。

2.2TREK-1钾离子通道基因敲除小鼠

TREK-1（TWIK-1 related mechano-gated K+channel）亚型双孔钾离子通道是一种外向整流通道，普遍存在于哺乳动物的脑中，如嗅球、海马、小脑、皮质、纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑和脑干。Trek-1钾离子通道的生理功能包括神经活动的调节、对某些理化刺激的反应，另外，还参与神经保护以及疼痛感知活动［24］。

Heurteaux等［25］在C57BL/6J制成Trek-1钾离子通道敲除小鼠（2004年），Trek-1敲除小鼠表现抗抑郁行为，在FST和TST实验中不动时间缩短，此外，面对压力时肾上腺素的升高幅度减小。另外，Trek-1敲除小鼠的抗抑郁表型在新奇抑制进食（Novelty suppressed feeding，NSFT）、习得无助（Learned helplessness， LH）和条件限制运动（Conditioned suppression of motility）等实验中也得到证实［25］。在野生型小鼠中， 经过Trek-1钾离子通道抑制剂的系统治疗， 也能观察到类似的抗抑郁结果。

Trek-1蛋白缺失引起中缝核5-HT能神经元冲动发放率（firing rate）增加以及海马突触后5-HT1AR激动增强，从而导致5-HT神经传递增强［25］。与此一致，在野生型小鼠中， Trek-1钾离子通道抑制剂也能增强中缝核的5-HT放电活动（firing activity）。人类Trek-1基因外显子7的3'端非编码区单核苷酸的多态性可能与抑郁症发生率和疗效不佳有关［26］。

2.3NK1受体基因敲除小鼠

神经激肽1（Neurokinin，NK1）受体是一种G蛋白耦联受体，其内源性配体是神经肽P物质，属于缩氨酸速激肽家族的一员，与多种生物学功能，如痛觉感知、炎症反应的神经抑制及神经调节有关。NK1受体主要集中在杏仁核、伏隔核、海马、皮质和中缝核等与情绪调节有关的脑区［27］。

De Felipe等［28］首次以杂合型129/Sv-C57BL/6小鼠制成了NK1受体敲除小鼠（1998年）， 原始的NK1受体敲除小鼠以及后来以单纯129/Sv制成的NK1受体敲除小鼠都显示5-HT神经传递增强，包括中缝核5-HT 放电速率的增加及5-HT1A自身受体的功能性脱敏，这与同一神经元中5-HT1A自身受体特异性结合力减低及其mRNA表达减少有关。

NK1受体敲除小鼠在TST和FST实验中不动时间缩短，类似于野生型小鼠在经过系统性的NK1受体拮抗剂治疗后在FST实验中的结果。此外，NK1受体敲除小鼠在高架迷宫和NSF实验中的焦虑指数降低，母婴分离后婴儿的超声波发音减少以及居住-入侵（resident-intruder）实验中的攻击性降低。野生型小鼠经过NK1受体拮抗剂的短暂治疗后表现出相似的抗焦虑行为［29］。

最近诞生了一种P物质敲除小鼠［30］，该小鼠在嗅球切除术后的快感缺失症状显著减轻。

目前描述人体神经激肽系统在抑郁症中的功能特性的相关研究很少。最初发现抑郁症患者脑脊液中P物质水平增高，该现象后来被多次报道，在创伤后应激紊乱的患者脑脊液中也有同样发现。在尸检研究中发现，抑郁症自杀个体的皮质NK1受体水平降低［31， 32］。人类NK1受体的两种分子型已经在体外成功克隆和定性。两种形式NK1受体的功能性信号差异可能对NK1受体拮抗剂的抗抑郁反应有意义，然而这方面的研究还没有开展。

2.4脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）基因敲除小鼠

脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid hydroamidase FAAH）是一种细胞内膜绑定的丝氨酸酶， 可以把内生大麻素（Endo-cannaboid）降解成花生四烯酸和乙醇胺。大麻素激动突触前大麻醇（Cannabinol 1， CB1）受体， 通过逆行信号抑制兴奋性和抑制性神经传递［33］CB1受体激动引起的内源性大麻素系统信号增强可以作为抗抑郁治疗的一个新策略。

FAAH敲除小鼠是由Cravatt等于2001年在杂合型129/Sv-C57BL/6小鼠制成。FAAH敲除小鼠在FST和TST实验中不动时间缩短；高架迷宫中开放臂的停留时间延长、闭臂的停留时间缩短；在矿场实验中探索性的直立动作增加。短暂的FAAH酶抑制剂的使用能使大、小鼠在FST和TST中不动时间缩短。FAAH敲除小鼠表现出更多的社交互动［34］。迄今为止收集到的证据表明，FFAH基因的表达缺失能够导致情感抵抗表型。

FAAH敲除小鼠除了脑内大麻素水平增高外额叶皮质的细胞外5-HT水平也增高，但是海马的细胞外5-HT水平却未见明显升高。FAAH敲除小鼠的5-HT神经传递电生理实验显示，中缝核5-HT放电速率增加，海马5-HT1A异身受体的激活增强以及前额叶皮质5-HT2A/2C受体脱敏。此结果与先前通过CB1受体激动剂或选择性FAAH抑制剂对CB1受体直接或间接的激动均可以引起中缝核5-HT 放电速率增加的研究结果一致。此外， CB1受体拮抗剂的系统治疗能够显著抑制FAAH敲除小鼠的5-HT能神经元冲动发放率（firing rate）［35］。

已证实人类FAAH基因的多态性（cDNA 385， C to A）与心境障碍有关。双相障碍和抑郁症的患者，很可能具有FAAH基因的A/C变异体。内源性大麻素系统能够调节5-HT神经传递，由此可预测内源性大麻素系统在焦虑和抑郁症中起作用。内源性大麻素系统是抗抑郁治疗的新靶点。

2.5磷酸二酯酶（PDE）4D基因敲减小鼠

磷酸二酯酶（Phosphodiesterases，PDEs）是细胞内第二信使环核苷酸水解酶12个家族中的一个超家族。PDEs是环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）信号的调节因子，PDE4s具有cAMP特异性，并且通过蛋白激酶A（Protein kinase A，PKA）-磷酸化cAMP反应结合蛋白（Phosphorylated cAMP response element binding protein，pCREB）和相关的级联反应发挥作用［36］。PDE4家族与抑郁和认知相关，PDE4抑制剂被推荐为抗抑郁剂和可能的认知增强剂。PDE4抑制剂的长期治疗增加BDNF和神经再生，类似抗抑郁药物的作用。尽管临床上PDE4抑制剂显示出抗抑郁效果，但也存在着不可避免的副反应（恶心），除非设计出新的分子结构变异体来消除该副作用。

PDE4D敲减小鼠在强迫游泳实验中不动时间缩短（即抗抑郁表型），在声惊吓反应中表现高反应性，而对前置脉冲抑制没有特异性反应，这说明没有感觉运动门控缺陷。PDE4D敲减小鼠也表现出轻度的探索活动减少，但适应以后的活动没有差异，在Morris水迷宫实验中空间学习能力或参照记忆能力没有提高。Cincinnati水迷宫实验中，基于路径的学习能力选择性提高［37］。该敲除小鼠模型证实了PDE4D在抑郁症中的作用，但不引起空间学习能力或记忆的增强。

尽管PDE4D敲减小鼠不是基因的完全缺失，但是该模型对进一步分析该基因有重要价值，该模型为更好地理解PDE4D在神经精神疾病中的作用及替代治疗的发展提供了工具，PDE4D是一种重要的潜在的药物治疗靶点，是现有抗抑郁药物治疗效果不佳的患者的福音。

3　总结与展望

抑郁症病因不清，有研究认为40%～50% 的抑郁风险是由基因决定的［38］，基因工程动物模型的建立可以帮助研究者寻找靶点基因。临床前研究和临床研究提出5-HT神经传递的功能障碍是抑郁症共同的标志，作用在5-HT系统的药物具有抗抑郁特性。以上十种模型分别是对5-HT系统中重要的转运体、受体、蛋白、酶等基因进行敲除或敲减，符合Willner1984年提出抑郁症的动物模型应具备的三种效度，即能复制抑郁行为（表观效度）、其抑郁行为可被现有的抗抑郁药物所逆转（预测效度）且具有抑郁症的神经生理学改变（建构效度）。但是基因工程小鼠模型是对单个基因进行敲除或敲减建立的，不能模拟多基因的疾病，而抑郁症不是单一基因导致的，而是遗传、环境因素间复杂交互作用的结果。另外，最近有报道对评估抑郁行为的行为学实验的评估效度提出了质疑。尽管如此，不可否认的是，抑郁症基因工程小鼠模型的发展对于探索基因和环境的相互作用、探讨抑郁症的发病机制、改善现有抗抑郁药物延迟起效缺陷、寻找新的药物治疗靶点以及开发新药具有重要意义。

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Genetic Engineering Mice Models of Depressive-like or Depression-resistant Phenotype

WANG Xiao-jie， ZHANG Zhi-jun， YE Dong-qing
（Neuropsychiatric Institute and Medical， School of Southeast University， Nanjing 210000， China）

The development of knockout or knockdown mice， showing a depressive or depressionresistant phenotype， have allowed us to better understand the complex relationship between genes，behavior and acquired disposition in mood disorders. Preclinical and clinical studies have established that a dysfunction of serotonin （5-HT） neurotransmission is a common hallmark in depression. Genetic mice models with a gene manipulation of？transporter， receptor， protein， enzyme gene in 5-HT system show depressive or depression-resistant phenotype.The present review revises ten genetically engineered mice models with mood alteration （either includes 5 genotypes） and summarizes their each physiological fuction，molecular mechanism，behavioristics，neurophysiology and even those translated to human. In turn， findings from human studies have helped to design and generate genetic mice models to explore new hypothesis of the etiology of human depression， and most important， to explore and refine new strategies for antidepressant medication.

Depression； Depression-resistance； Behavioral phenotype； Serotonin； Genetic Engineering；Mice models

Q95-33

A

1674-5817（2015）02-0142-07

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.02.012

2014-09-01

国家自然科学基金面上项目（31371074）

王晓洁（1988-）， 女， 硕士。E-mail： yuxiang43208402@163.com

张志珺（1963-）， 博士， 主任医师， 博士生导师。E-mail： janemengzhang@vip.163.com