自体外周血造血干细胞移植术治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

刘　瑜, 王　劲, 曾　艳, 彭翠翠

(第三军医大学大坪医院野战外科研究所 血液科, 重庆, 400042)

自体外周血造血干细胞移植术治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

刘瑜, 王劲, 曾艳, 彭翠翠

(第三军医大学大坪医院野战外科研究所 血液科, 重庆, 400042)

摘要:目的观察自体外周血造血干细胞移植术(Auto-PBSCT)治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗效及毒副反应，并探讨术后维持治疗、国际预后指数(IPI)积分等对疗效的影响。方法21例Ann Arbor分期Ⅲ、Ⅳ期的DLBCL患者在大剂量化疗后行Auto-PBSCT, 术后予干扰素或利妥昔单抗维持治疗，观察术后临床疗效、毒副反应及随访结果。结果移植术后总有效率为81.0%。随访至2014年12月, 1年总存活率为81.0%、无事件存活率为66.7%; 3年总存活率为47.6%、无事件存活率为33.3%。IPI评分高中危及高危患者术后均复发或进展，5例行二次Auto-PBSCT强化治疗，术后均达CR。结论大剂量化疗+Auto-PBSCT是Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者的有效治疗方案，术后是否维持治疗、IPI积分的高低可能对术后疗效产生影响，复发、难治或具有高复发危险因素的患者，可考虑行二次Auto-PBSCT。

关键词:大剂量化疗; 自体外周血造血干细胞移植术; 弥漫大B细胞淋巴瘤; 国际预后指数; 维持治疗; 利妥昔单抗

Clinical research on autologous peripheral

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的一种成人淋巴瘤类型，约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30%，在中国超过40%[1-2]， 常累及淋巴结及淋巴结外的器官、组织[3]。美国国家综合癌症网(NCCN)NHL指南2013年第2版对分期Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者的治疗方案为：利妥昔单抗+CHOP方案(R-CHOP方案)或临床试验(可以包括大剂量化疗)；对于复发难治可以拟行大剂量化疗的患者，推荐大剂量化疗+自体外周血造血干细胞移植(Auto-PBSCT)联合/不联合受累野放疗或临床试验或对选定病例实施异基因干细胞移植[4]。上述治疗方案的疗效在国内也已经多项临床研究证实[5]。Auto-PBSCT具有无人类白细胞抗原(HLA)配型限制、无移植物抗宿主病(GVHD)、适用范围广泛等特点，被广泛用于淋巴瘤的治疗，但移植术后仍有部分患者达不到完全缓解(CR), 甚至复发。定期随访及必要的维持治疗、局部放射治疗，巩固强化、甚至二次移植，使患者的无病生存时间不断延长，甚至可能治愈。本研究对21例DLBCL患者经前期化疗后进行Auto-PBSCT, 观察其临床疗效、毒副反应及随访结果，以期为DLBCL治疗提供更多的参考依据。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2008年7月—2014年7月血液科收治的DLBCL患者21例，均符合相关指南[6]的诊断标准，经病理学确诊Ann Arbor分期为Ⅲ、Ⅳ期，其中男15例，女6例；中位年龄57岁；国际预后指数(IPI)分级：低危患者5例，低中危患者5例，高中危患者4例，高危7例。

1.2　方法

1.2.1移植前的化疗方案：初始治疗以CHOP方案为主，即环磷酰胺(CTX)总剂量750 mg/m2, 第1天，第4天；吡柔比星总剂量40 mg/m2, 第1～3天；长春新碱1.4 mg/m2，第1天, 最大剂量2 mg/次；泼尼松60 mg/m2，第1～7天。有11例患者采用R-CHOP方案，即加用利妥昔单抗375 mg/m2，每疗程1次。所有患者共完成4～6周期化疗。

1.2.2干细胞的动员及采集: 15例患者采用MOCD方案(米托蒽醌+长春新碱+环磷酰胺+地塞米松)，2例患者采用大剂量CTX方案, 4例患者采用Hyper-CVAD+MA(环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷)。化疗结束后观察血常规的变化，当白细胞(WBC)降至最低时予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5～10 μg/(kg·d)皮下注射，持续注射至干细胞采集结束。当WBC>5.0×109/L时开始行自体外周血干细胞采集，采集后将所得终产物在无菌条件下与二甲基亚砜、羟乙基淀粉、人血白蛋白混合分装后直接置于-80 ℃冰箱中保存。

1.2.3预处理及干细胞回输：所有患者在移植术前均进行术前常规检查及完善相关科室会诊，各器官功能正常，排除移植相关禁忌证后入住无菌层流病房，口服肠道不吸收药物减少体内致病菌，均采用NEAC方案预处理：尼莫司汀200 mg/m2、回输前第6天使用；依托泊甙100 mg/(m2·d), 阿糖胞苷100 mg/m2, 1次/12 h, CTX 1.5 g/(m2·d)，均为回输前第5～2天使用；美司钠解毒，预防出血性膀胱炎，剂量与CTX剂量比例为1.6∶1; 有4例患者预处理加用1次利妥昔单抗, 375 mg/m2。所有患者回输前1 d停药，移植当天快速回输复苏后干细胞，回输后1 d予以G-CSF 5～10 μg/(kg·d), 皮下注射，当WBC 升至3.0×109/L时停止注射，所有患者均获得造血重建。

1.3　观察指标

观察所有患者的干细胞采集效果、移植后造血重建情况、Auto-PBSCT疗效、毒副反应，以及随访结果。临床疗效分为：CR、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病复发或疾病进展(PD)，总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2结果

2.1　干细胞采集效果及移植后造血重建

所有患者的干细胞采集后的终产物行常规检测，结果显示：单个核细胞(MNC)计数达6.95×108/kg以上、CD34+细胞达3.87×106/kg以上；预处理前冻存的干细胞标本复苏后仍行CD34+细胞检测、MNC计数及台盼蓝染色检查，结果显示: MNC≥6.35×108/kg, 平均为(8.45±2.15)×108/kg; CD34+细胞≥2.35×108/kg, 平均为(3.60±1.25)×106/kg。所有患者均获得造血功能的重建，中性粒细胞≥0.5×109/L的时间为8～13 d, 血小板≥20×109/L的时间为11～18 d。

2.2　Auto-PBSCT疗效及毒副反应

Auto-PBSCT后，CR 14例、PR 3例、SD 4例，无移植相关死亡病例，总有效率为81.0%(17/21)。所有患者均出现Ⅳ度骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度脱发，Ⅱ～Ⅲ度的呕吐；6例(28.6%)轻度肝功能异常；13例(61.9%)出现发热，经抗感染治疗后体温正常；14例(66.7%)患者出现口腔黏膜炎。

2.3　随访结果

全部病例随访至2014年12月，随访时间5～62个月，中位随访时间为32.9个月, 3年以上的10例。21例患者中，1年总存活率(OS)为81.0%(17/21)、无事件存活率(EFS)为66.7%(14/21); 3年OS为47.6%(10/21)、EFS为33.3%(7/21)。具体情况为: 5例低危患者移植术后持续CR, 干扰素维持治疗，无1例复发。5例低中危患者术后有2例(40.00%)复发，复发后予以化疗及局部放射治疗后达CR，继续干扰素维持治疗；1例未复发患者采用利妥昔单抗维持治疗，5例患者随访至今均持续CR。4例高中危患者术后均复发，有3例给予了2次Auto-PBSCT, 术后均达CR，1例利妥昔单抗维持治疗，2例干扰素维持治疗，其中1例17月后再次复发，二线方案治疗仍有效，但疾病PD; 另外1例患者复发后未正规治疗，疾病PD。7例高危患者中有2例患者在半年内予以2次Auto-PBSCT, 术后持续CR, 干扰素维持治疗; 1例患者复发后二线方案治疗，随访44个月，疾病PD; 其余4例分别于移植术后5、7、7、4个月死亡。

3讨论

DLBCL近10年的治疗取得了巨大的进步，利妥昔单抗是首个应用于恶性淋巴瘤的单克隆抗体，这使得DLBCL的有效率和OS均提高了15%～20%；R-CHOP方案已成为治疗DLBCL的标准免疫化疗方案[7]。有关利妥昔单抗提高DLBCL患者疗效的研究，法国GELA98.5临床研究结果(≥60岁患者)表明，R-CHOP组和CHOP组的10年无进展生存(PFS)率分别为36.5%和20.0%(P<0.01)，中位生存时间分别为8.4年和3.5年，10年OS分别为43.5%和26.7%(P<0.01)[8]。牛家华等[9]报道的年龄<60岁的低危患者, R-CHOP方案和CHOP方案CR率分别为81.8%和63.6%，均提示了R-CHOP方案优于CHOP方案。本组研究中有11例患者移植术前化疗中加用利妥昔单抗治疗，其中8例达CR, CR率72.7%。R-CHOP用于移植术后的维持治疗方面，有学者报道Auto-PBSCT后有维持治疗者5年OS率为92%, 而无维持治疗者为63%(P=0.057)[10]。国外学者报道，有/无维持治疗的3年EFS率分别为78%和49%, 但对于DLBCL在移植术后不建议予利妥昔单抗维持治疗[11]。本组21例患者移植术后，14例患者达CR，持续CR患者予干扰素或利妥昔单抗维持治疗，有1例低中危患者移植术后和1例中高危患者二次移植术后采用利妥昔单抗维持治疗，均持续CR；中高危以上复发或难治患者，若无再次移植禁忌证患者行二次移植术，术后再次CR者，仍以干扰素或利妥昔单抗维持治疗。上述结果表明，移植术后维持治疗对持续CR具有重要影响，利妥昔单抗用于术前联合化疗及术后维持治疗均可能有助于提高疗效，与冯继锋等[12]报道一致。

根据IPI积分, NHL可分成低危(0～1分)、低中危(2分)、高中危(3分)及高危(4～5分)。梁赜隐等[13]报道IPI积分是影响DLBCL预后的独立危险因素。国外学者也报道, IPI评分达高中危以上的患者治愈率明显下降，5年OS不足40%[14]。本研究中低危患者移植术后持续达CR，低中危患者移植术后有2例患者复发，占40%(2/5), 中高危患者移植术后全部复发，占100%(4/4); 高危患者移植术后有5例复发、2例因给予了二次移植达CR，提示IPI越高，移植术后复发的可能性越大，与上述报道一致。

复发、难治性NHL的治疗一直是个难点，目前有效的治疗模式是应用二线方案取得CR或PR后进行大剂量化疗+Auto-PBSCT[15-16]; 但是一部分患者在接受Auto-PBSCT后仍会复发，尤其难治性淋巴瘤术后复发率相当高。对于此类患者，若无异基因造血干细胞移植供体或无条件行此手术，可选择再次大剂量化疗+Auto-PBSCT，即二次Auto-PBSCT。本组4例中高危患者移植术后复发, 3例行二次Auto-PBSCT, 术后均达CR; 高危患者中有2例在术后半年内行二次

Auto-PBSCT, 术后持续CR。该结果提示，复发、难治或具有高复发危险因素的DLBCL患者，第一次Auto-PBSCT术后，若各脏器功能无移植禁忌的患者，可考虑再次大剂量化疗后行二次Auto-PBSCT的强化治疗，可延长患者的OS及EFS。

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blood hematopoietic stem cell transplantation

in the treatment of patients with

diffuse large B cell lymphoma

LIU Yu, WANG Jin, ZENG Yan, PENG Cuicui

(DepartmentofHematology,DapingHospital,ResearchInstituteofSurgeryofThirdMilitary

MedicalUniversity,Chongqing, 400042)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the clinical efficacy and toxic responses of autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation (Auto-PBSCT) in the treatment of patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and to explore the influence of postoperative maintenance therapy and international prognostic index (IPI) on the clinical efficacy. MethodsA total of 21 DLBCL patients with Ann Arbor stages of Ⅲ and Ⅳ were given Auto-PBSCT after large-dose chemotherapy. Interferon and rituximab maintenance therapies were performed after operation. Postoperative clinical efficacy, toxic responses and follow-up results were observed. ResultsAfter Auto-PBSCT, the total effective rate was 81.0%. The follow up was ended in December 2014, and the results showed that 1-year survival rate and event-free survival rate were 81.0% and 66.7%, while the 3-year survival rate and event-free survival rate were 47.6% and 33.3%, respectively. IPI scores suggested that high-moderate-risk and high-risk patients had recurrence or disease progression after operation, and 5 patients achieved complete response (CR) after operation by the secondary Auto-PBSCT intensive treatment. ConclusionLarger-dose chemotherapy plus Auto-PBSCT are effective in the treatment of DLBCL patients with Ann Arbor stages of Ⅲ and Ⅳ, and the postoperative application of maintenance therapy and the IPI scores have certain influence on the postoperative clinical efficacy. In addition, secondary Auto-PBSCT should be considered to DLBCL patients with postoperative recurrence, difficulty in treatment or high-recurrent risk factors.

KEYWORDS:large-dose chemotherapy; autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation; diffuse large B cell lymphoma; international prognostic index; maintenance therapy; rituximab

通信作者:王劲, E-mail: wangj5768@aliyun.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11520398)

收稿日期:2015-03-21

中图分类号:R 733

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)11-012-03

DOI:10.7619/jcmp.201511004