对比剂肾病早期肾损伤生物学标志物研究进展

李顺宝，苑国富，李放

(1保定市第一中心医院，河北保定071000;2徐水县医院)

随着现代影像学的发展和介入诊疗术中对比剂的广泛应用，对比剂对肾功能的影响已引起临床关注，CIN已成为医院内发生肾功能衰竭的第三位因素，其不仅增加患者的致残率和致死率，而且增加患者的医疗费用［1，2］。对比剂肾病(CIN)是指使用对比剂48～72 h内出现不能以其他原因解释的急性肾功能损害。及时诊治多数患者肾功能可恢复正常，但25% ～30%的患者仍可遗留慢性肾功能损害。CIN目前尚无统一诊断标准，一般认为血清肌酐(SCr)水平较使用对比剂前绝对升高44 μmol/L，或相对升高＞25%作为诊断标准［3］。SCr虽是目前应用最广的肾功能评价指标，但受多种因素影响，且SCr具有滞后性，敏感性不高，难于早期发现CIN。现将近年来CIN早期肾损伤生物学标志物研究进展情况综述如下。

1 胱抑素C

胱抑素C是半胱氨酸抑制物家族成员之一。由于胱抑素基因属“看家基因”，能在几乎所有的有核细胞表达，无组织学特性，故机体胱抑素C产生率相当恒定。胱抑素C不受年龄、性别、肌肉、饮食及炎症等影响［4，5］。胱抑素C是一种低相对分子质量蛋白质，等电位点高，在生理环境中带正电荷，能自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管被重吸收并降解，肾小管不分泌胱抑素C。肾脏是清除循环中胱抑素C的惟一器官，且胱抑素C生成速度和血液浓度稳定，故血清胱抑素C浓度主要由肾小球滤过率(GFR)决定。而外源性标志物肾清除率是反映GFR的金标准，但受标志物价格高、特殊仪器设备及患者自身体质的诸多影响，临床受到限制。内源性标志物是评价肾小球滤过功能的最常用指标。临床上常用内源性指标包括血清SCr、尿素(Urea)、内生肌酐清除率(CCr)等。由于受肾外因素(年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状况、药物等)以及肾小管分泌作用的影响，这些指标不能满足理想内源性标志物的要求，因此均不能准确、可靠地反映肾功能。胱抑素C因具有以上特性，由此推测胱抑素C可能是一种反映GFR变化的内源性标记物。近来研究表明，胱抑素C可作为一个新型的CIN筛选标志物。Wacker等［6］(入选374例患者)前瞻性研究表明，术前胱抑素C及胱抑素/SCr的比值能独立预测CIN的发生。研究［7］表明，对比剂应用后血SCr在48 h后才升高，而胱抑素C在8 h就开始升高，24 h达高峰，48 h开始下降，比血SCr提前24～48 h，且能更好更早预测肾功能不全，尤其对于正常上限肌酐水平患者。另有研究［8］表明，胱抑素C在诊断CIN方面明显优于传统的血SCr和GFR，并且与GFR呈正相关。

2 IL

IL-18含有157个氨基酸残基，是一种促炎症细胞因子，在诸多器官的炎症及缺血性损伤中起中介作用。IL-18在肾小管损伤时表达上调，其血尿浓度显著升高，可作为急性肾损伤的早期诊断指标。研究［9］报道，肾组织IL-18表达与肾炎组织病理分型相关，IL-18水平可反映肾脏病变的严重程度，高水平IL-18预示着急性肾损伤(AKI)。近年来研究发现，尿液中肾损伤分子1(KIM-1)、IL-18等生物标记物，在肾损伤2 h内即可表达增加，且逐渐达到高峰［10］。Wang 等［11，12］观察了 150 例接受冠状介入治疗患者的资料，结果显示患者尿IL-18水平较造影前显著升高，而血SCr水平无显著变化，并且与非CIN组比较，CIN组造影后尿IL-18较造影前显著升高;IL-18与晚期主要心脏不良事件较NAGL、SCr有更好的相关性，可能与IL-18也是动脉粥样硬化的促进因子相关。Hudzik等［13］研究发现，入院时IL-6水平升高的患者发生CIN的概率明显高于IL-6较低者，因此推测IL-6水平升高为CIN的独立危险因素，但仍需进一步证实。另有研究［14］结果未发现CIN冠脉介入术后24 h尿IL-18显著升高，对尿IL-18能早期预测CIN提出质疑，可能与样本量小有关，仍需大样本的临床研究予以证实。

3 中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL)

NGAL是脂质运载蛋白家族的一员，其相对分子量很小，为一种中性粒细胞继发性颗粒蛋白，不易降解。正常情况下，人的肾脏、肺、胃和小肠上皮可微弱表达NGAL，而在疾病的过程中，上皮细胞的受损会诱导NGAL大量表达。同时由于NGAL的相对分子质量小和不易降解，很快在血液或尿液中被检测到，因此，可作为多种原因引起的急性肾损伤的早期检测指标。Filiopoulos等对57例基础肌酐正常的患者择期进行加强CT检查，前瞻性双盲研究发现，CIN的发生率8.1%，血NAGL在加强CT后6 h后升高，而血肌酐在24～48 h才开始升高，以血NAGL 200 ng/mL为界限，灵敏度和特异性均达100%，进一步提示6 h血NAGL是CIN很好的独立预测指标［15］。Malyszko等对100例SCr正常、进行选择性PCI的糖尿病患者，测量 PCI前及 PCI后 2、4、8、24、48 h血NGAL和尿NGAL，结果表明PCI后2、8 h血NGAL 和4、8、24 h 尿 NGAL 均明显升高［16］。相关研究表明，NGAL蛋白是一新型蛋白，在急性肾功能衰竭早期尿液和血清中即可检测到，并对对比剂引起的肾损伤具有肾脏保护作用，可作为CIN早期诊断的生物标志物，为提早临床治疗干预提供线索和指导。但尿NGAL值可能受到白细胞尿和血尿的明显影响［17］。

4 KIM-1

KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族成员。生理状态下，KIM-1在正常肝、肾、脾微量表达。而在损伤后肾组织中高表达，与肾损伤的严重程度相关，尿中可检测其可溶性片段。相关研究表明，在高剂量氟饮水损伤的大鼠模型及注射碘对比剂大鼠，监测不同时间段尿KIM-1浓度及肾脏组织病理学发现，伴随早期肾近端肾小管损伤而肾功能无变化时，尿KIM-1 已明显升高［18，19］。Wu 等［20］研究发现，造影剂对肾小管细胞产生直接毒性效应，肾小管上皮细胞严重颗粒和空泡变性，位于肾髓质的髓襻和集合管病变尤为严重，引起KIM-1分泌增加。研究［21］表明，尿KIM-1可以用来早期预测急性肾小管肾损伤，ROC曲线分析尿KIM-1对肾毒性引起的早期急性肾小管损伤较肌酐和尿素氮的敏感性和特异性更高。研究［22］表明，尿KIM-1有助于鉴别缺血性急性肾损伤和肾前性或慢性肾功能不全，是一种敏感性和特异性均较高的早期急性肾小管损伤标志物 。且KIM-1不受尿液理化性质改变的影响，有望成为判断急性肾损伤和CIN的早期损害生化指标。同时，KIM-1也被美国食品药品管理局作为判断临床前期药物临床试验肾损伤判断标准之一［23］。

5L型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一小相对分子质量蛋白，正常表达于肾脏近曲小管和直细精管，亦在肝脏大量表达，尿L-FABP可能会受到血L-FABP影响。一项27例儿童心脏手术前瞻性研究结果显示，11例诊断为急性肾损害患者的尿L-FABP明显升高，尿L-FABP在术后2 h开始升高，早于SCr，可用于早期急性肾损伤的诊断指标之一［24］。Gajewska等报道25例无肾功能损害的不稳定性心绞痛患者，行PCI治疗后，术后2、4、12、24 及 48 h 测量尿、血 L-FABP、NAGL，术后2、4 h血NAGL开始升高，尿NAGL和尿L-FABP同样升高。两者同时升高发生在术后4 h，一直持续到PCI术后48 h，而血SCr无变化，提示两者可作为PCI术后早期肾小管的损伤指标［25］。因尿L-FABP不受白细胞尿和血尿的影响［17］，因此仍可作为一个较有应用前景的CIN早期肾损害标志物。

综上所述，以上5种新的生物学标志物均优于评价肾功能的传统指标，能较敏感、特异地提示CIN早期肾功能变化。而五种标志物各有所长，联合使用可能具有最佳前景，目前尚处于研究阶段，是否能应用于临床还需要进一步的大样本多中心的临床试验验证。

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