非酒精性脂肪肝患者并发2型糖尿病的风险分析

于帅，王斌，杜娜，刘营，王颜刚(青岛大学附属医院，山东青岛 266003)



非酒精性脂肪肝患者并发2型糖尿病的风险分析

于帅，王斌，杜娜，刘营，王颜刚(青岛大学附属医院，山东青岛 266003)

摘要：目的分析非酒精性脂肪性肝(NAFLD)患者并发2型糖尿病的风险。方法通过计算机检索Pubmed、Embase和 Web of Science数据库中NAFLD和2型糖尿病风险关联关系的队列研究相关的文献。采用Stata12.0软件进行Meta分析，计数资料采用RR及其95%CI表示，对NAFLD和2型糖尿病发生的风险采用随机效应模型分析。结果纳入11篇队列研究，其中前瞻性研究6篇(73 205例)，回顾性研究5篇(39 975例)。11篇研究中共有113 322例参加者、5 776例2型糖尿病。在2型糖尿病的发生风险上，NAFLD患者比非NAFLD患者高2倍(RR=2.05，95%CI为1.63～2.57，P<0.001)。轻度NAFLD和重度NAFLD患者的2型糖尿病风险分别为1.57(95%CI为1.08～2.30，P>0.01)和2.92(95%CI为1.69～5.09，P<0.001)。结论 NAFLD并发2型糖尿病的风险较大。

关键词：非酒精性脂肪性肝；2型糖尿病；Meta分析

非酒精性脂肪性肝(NAFLD)近年来发病率明显上升[1]。NAFLD包括一系列的病理状态，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性肝硬化[2,3]。2型糖尿病的患病率和发病率近年明显升高，研究[4]表明，2型糖尿病的高发病率很大程度上归因于肥胖[4]。近来研究[2]发现，NAFLD可能是2型糖尿病的潜在危险因素。目前，NAFLD患者并发2型糖尿病的风险大小还没有明确。本研究主要通过Meta分析的方法探讨NAFLD患者并发2型糖尿病的风险。

1资料与方法

1.1文献检索方法通过计算机检索Pubmed、Embase和 Web of Science数据库中关于NAFLD和2型糖尿病风险关联关系的队列研究相关的文献。同时检索美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)2012和2013年的会议摘要。搜索时间从建库至2014年2月20日，没有语言限制。检索式如下：(nonalcoholic fatty liver or fatty liver or nonalcoholic steatohepatitis or NASH or Non-alcoholic Fatty Liver Disease or NAFLD) AND (cohort or longitudinal or prospective or follow-up) AND (diabetes mellitus or diabetes). 对特定杂志、发表评论或文章的参考文献书进行手工检索，以补充电子搜索。去除重复的引用后，由审查小组的两名成员阅读标题和摘要进行初步筛选。这个过程中删除了明显不相关的文章如社论、病例报告、综述和治疗方法的文章。对初步纳入的文章获取全文后进行全文评估，按入选标准确定是否纳入本Meta分析。任何分歧都通过审查小组成员的讨论获得解决。

1.2文献入选与剔除标准入选标准：①前瞻性或回顾性队列研究；②评价超声诊断的NAFLD对2型糖尿病风险的影响；③结果为2型糖尿病并至少随访3 a；④2型糖尿病根据美国国家糖尿病资料组标准、世界卫生组织标准、全国性的指导方针或指定的地方标准，通过口服葡萄糖耐量试验、空腹血浆葡萄糖浓度测定或两者同时测定来确诊；⑤文献报道了发生2型糖尿病相对危险度(RR)或危险比(HR)和95%可信区间(95%CI)，或其他足够的数据来估算这些数据。剔除标准：①病例对照和横断面研究。②没有可利用的数据或低质量的研究。③对于来自同一个队列研究的多篇文献，只纳入有最长随访数据的文章。

1.3数据提取及质量评估由两名评价人员独立提取数据，有分歧时由第三名评价人员裁定。采用标准化格式提取以下数据：第一作者、出版年份、国家、研究设计、基线特征、随访时间、参加人数、发生2型糖尿病的事件、分析中使用的调整以及调整的RR和95%可信区间(CI)。必要时联系作者，以获得更多的数据。纳入研究的质量评估使用Cochrane非随机研究方法工作组推荐的纽卡斯尔渥太华量化标准(Newcastle Ottawa scale，NOS)。这个标准给每项研究最高9星的评价：4星用以评价选择队列研究参与者的适当性，2星用以评价队列研究参与者基于设计和分析的可比性，3星用以评价研究结果的合理性。根据NOS标准，对Meta分析纳入研究的方法学质量进行三个研究方面的评估：队列研究参与者的选择、队列研究参与者的可比性、研究结果的确定。研究质量分为：优秀(7～9星)、良好(4～6星)、未达标(0～3星)。只有质量为优秀或良好的研究最终纳入Meta分析。

1.4统计学方法采用Stata12.0统计软件。通过合并的RR及95%CI评估NAFLD患者患2型糖尿病风险的大小。使用I2评价合并研究的异质性。当I2>50%时，潜在的异质性来源将通过Meta回归分析进行探讨。潜在的发表偏倚使用漏斗图检查评估，不对称的图形提示可能存在发表偏倚。使用Egger线性回归测试评估漏斗图的不对称性。使用修补法模拟那些可能从文献中丢失的数据，估算添加这些丢失的数据后的合并RR。标准的RR和修补法的RR一致提示不存在明显偏倚。P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索结果共检索到1 065篇摘要和两项额外的研究，阅读摘要后首先排除1 049篇文章，然后通过阅读全文对剩余的18篇文章进行详细评估[5～22]。阅读全文后，进一步排除7篇文章[16～22]，最终11篇队列研究符合纳入标准并纳入Meta分析[5～15]，其中前瞻性研究6篇(73 205例)，回顾性研究5篇(39 975例)。11篇研究中共有113 322例参加者、5 776例2型糖尿病[5～15]。研究[5～15]参加者分别为12 375、25 232、1 161、3 189、5 372、1 842、840、13 218、7 849、3 811、38 291例，2型糖尿病分别为99、2 108、5、109、234、242、82、234、435、203、2 025例。有6项研究来自韩国，4项研究来自日本，1项研究来自法国。随访时间为3～10 a。有8项研究校正了年龄，8项研究校正了糖尿病家族史，7项研究校正了血脂异常，8项研究校正了血压，8项研究校正了体质量指数，6项研究校正了饮酒，5项研究了校正体力活动，6项研究了校正吸烟，3项研究校正了肝酶。根据质量标准，7项研究[5,6,9,10,12,14,15]为优秀,4项研究[7,8,11,13]为良好。

2.2NAFLD并发糖尿病的风险在2型糖尿病的发生风险上，超声诊断NAFLD患者比非NAFLD患者高2倍(RR=2.05，95%CI为1.63～2.57，P<0.001，I2= 73.8%)。轻度NAFLD和重度NAFLD患者的2型糖尿病风险分别为1.57(95%CI1.08～2.30，P=0.018)和2.92(95%CI为1.69～5.09，P<0.001)。纳入Meta分析的11篇研究存在明显的异质性(I2=73.8%)。Meta回归分析只确定了异质性的一种可能来源：是否校正过血压状态(P=0.004)。在亚组分析中，按照研究质量、参与人数、校正血压、校正2型糖尿病家族史、校正肝酶分层后异质性明显下降。亚组分析中优秀品质的研究(I2= 0)、校正2型糖尿病家族史的研究(I2=0)、校正肝酶的研究(I2=0)没有异质性。漏斗图的形状没有显示明显的不对称。此外，Egger测试P=0.15，为漏斗图的对称提供了统计证据。本研究不存在明显的发表偏倚风险。

3讨论

研究表明，丙氨酸转氨酶(ALT)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)均能预测糖尿病的发展。NAFLD被认为是引起肝细胞肝癌(HCC)和心血管疾病的原因。实际上，NAFLD与2型糖尿病有共同的危险因素，如肥胖、维生素D缺乏，并且NAFLD与内分泌疾病有密切联系[2, 23]。糖尿病和NAFLD的关联可以通过多种机制(胰岛素抵抗、遗传因素、肝脏炎症和氧化应激)来解释。AFLD对2型糖尿病风险的不利影响引起了内分泌学家、心脏病学家、肝脏病学家的特别关注[2]。为了综合评估NAFLD对2型糖尿病风险的影响，我们进行了该项队列研究Meta分析。结果11项队列研究共113 322例参与者纳入Meta分析[5～15]。合并的结果表明，在2型糖尿病的发生风险上，NAFLD患者比非NAFLD患者要高2倍；此外，重度NAFLD患者比非NAFLD患者要高接近3倍。亚组分析进一步确定了NAFLD和2型糖尿病之间关联的可靠性。因此，NAFLD是2型糖尿病的一个独立危险因素，独立于其他危险因素如体质量指数、血脂异常、吸烟、糖尿病家族史以及肝酶异常。

纳入Meta分析的11篇研究存在明显异质性(I2= 73.8%)。虽然使用了Meta回归分析，也仅确定了调整过的血压状态为异质性的可能来源。在亚组分析中由调整过的血压状态产生的异质性明显降低，这进一步证明了Meta回归分析的结果。此外，亚组分析中优秀质量的研究、校正2型糖尿病家族史的研究、校正肝酶的研究没有异质性。在以上提到的三个亚组分析中不存在异质性也是Meta分析中异质性的可能来源。而且，在没有异质性时合并的风险评估仍然有意义，这加强了NAFLD与2型糖尿病之间的关联。

有文献报道，NAFLD患者可以通过饮食习惯或生活方式干预来预防或延缓2型糖尿病的发生。对于不接受饮食或生活方式干预的患者，使用药物干预可改善组织疾病的活动，并降低2型糖尿病的风险。目前，缺乏对生活方式或药物干预可以预防或延缓2型糖尿病发病的有力证据。迫切需要进一步的临床试验，来确定干预措施对NAFLD患者并发2型糖尿病风险的影响。

本研究存在一定局限。首先，缺乏个体层面的数据。虽然我们确定了异质性的几种可能来源，但调整后的风险评估中的变量跨越不同的研究，异质性的主要来源还没有确定。个体层面的Meta分析可能有助于为NAFLD对2型糖尿病风险的不利影响提供更准确的评估。其次，纳入Meta分析的多数队列研究在亚洲国家完成，只有一个队列研究来自西方国家。Meta分析的结果可能不能推广到其他种群，应注意归纳不同种族的调查结果。今后需更大的，尤其是来自西方国家的队列研究，进一步评估在白人人群中NAFLD对2型糖尿病风险的影响。最后，观察性研究的Meta分析存在固有偏倚的局限。观察性研究的局限性包括残余混杂因素的问题，如在随访过程中新发的NAFLD患者，如果问题延伸到观察性研究的Meta分析中，会导致一些可能的偏差。

参考文献：

[1] Williams CD, Stengel J, Asike MI, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study[J]. Gastroenterology, 2011,140(1):124-131.

[2] Targher G, Byrne CD. Clinical Review: Nonalcoholic fatty liver disease: a novel cardioMetabolic risk factor for type 2 diabetes and its complications[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(2):483-495.

[3] Bambha K, Belt P, Abraham M, et al. Ethnicity and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2012,55(3):769-780.

[4] Nolan CJ, Damm P, Prentki M. Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management[J]. Lancet, 2011,378(9786):169-181.

[5] Yamada T, Fukatsu M, Suzuki S, et al. Fatty liver predicts impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus in Japanese undergoing a health checkup[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010,25(2):352-356.

[6] Park SK, Seo MH, Shin HC, et al. Clinical availability of nonalcoholic fatty liver disease as an early predictor of type 2 diabetes mellitus in Korean men: 5-year prospective cohort study[J]. Hepatology, 2013,57(4):1378-1383.

[7] Chon CW, Kim BS, Cho YK, et al. Effect of nonalcoholic Fatty liver disease on the development of type 2 diabetes in nonobese, nondiabetic korean men[J]. Gut Liver, 2012,6(3):368-373.

[8] Shibata M, Kihara Y, Taguchi M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle-aged Japanese men[J]. Diabetes Care, 2007,30(11):2940-2944.

[9] Kim CH, Park JY, Lee KU, et al. Fatty liver is an independent risk factor for the development of Type 2 diabetes in Korean adults[J]. Diabet Med, 2008,25(4):476-481.

[10] Kasturiratne A, Weerasinghe S, Dassanayake AS, et al. Influence of non-alcoholic fatty liver disease on the development of diabetes mellitus[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013,28(1):142-147.

[11] Okamoto M, Takeda Y, Yoda Y, et al. The association of fatty liver and diabetes risk[J]. J Epidemiol, 2003,13(1):15-21.

[12] Sung KC, Wild SH, Byrne CD. Resolution of fatty liver and risk of incident diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(9):3637-3643.

[13] Bae JC, Rhee EJ, Lee WY, et al. Combined effect of nonalcoholic fatty liver disease and impaired fasting glucose on the development of type 2 diabetes: a 4-year retrospective longitudinal study[J]. Diabetes Care, 2011,34(3):727-729.

[14] Balkau B, Lange C, Vol S, et al. Nine-year incident diabetes is predicted by fatty liver indices: the French D.E.S.I.R. study[J]. BMC Gastroenterol, 2010,(10):56.

[15] Chang Y, Jung HS, Yun KE, et al. Cohort study of non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD fibrosis score, and the risk of incident diabetes in a Korean population[J]. Am J Gastroenterol, 2013,108(12):1861-1868.

[16] Zelber-Sagi S, Lotan R, Shibolet O, et al. Non-alcoholic fatty liver disease independently predicts prediabetes during a 7-year prospective follow-up[J]. Liver Int, 2013,33(9):1406-1412.

[17] Fan JG, Li F, Cai XB, et al. Effects of nonalcoholic fatty liver disease on the development of Metabolic disorders[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2007,22(7):1086-1091.

[18] Sung KC, Kim SH. Interrelationship between fatty liver and insulin resistance in the development of type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011,96(4):1093-1097.

[19] Otgonsuren M, Stepanova M, Gerber L, et al. Anthropometric and clinical factors associated with mortality in subjects with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Dig Dis Sci, 2013,58(4):1132-1140.

[20] Sung KC, Jeong WS, Wild SH, et al. Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and fatty liver as risk factors for type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2012,35(4):717-722.

[21] Kotronen A, Yki-Jarvinen H, Mannisto S, et al. Non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease-two diseases of affluence associated with the Metabolic syndrome and type 2 diabetes: the FIN-D2D survey[J]. BMC Public Health, 2010,(10):237.

[22] Choi JH, Rhee EJ, Bae JC, et al. Increased risk of type 2 diabetes in subjects with both elevated liver enzymes and ultrasonographically diagnosed nonalcoholic fatty liver disease: a 4-year longitudinal study[J]. Arch Med Res, 2013,44(2):115-120.

[23] Eliades M, Spyrou E, Agrawal N, et al. Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013,38(3):246-254.

(收稿日期：2014-08-20)

通信作者：王颜刚

中图分类号：R587.1

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)03-0050-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.019