重症急性胰腺炎合并胃肠损害机制的研究进展

重症急性胰腺炎合并胃肠损害机制的研究进展

余珊，周贤

(泸州医学院附属医院,四川泸州646000)

摘要：急性胰腺炎尤其是重症急性胰腺炎(SAP)患者早期常出现胃肠功能障碍和黏膜病变。SAP并胃肠动力障碍与神经因素、NO过量、胃肠激素变化、炎症介质过量表达 、消化系Cajal间质细胞缺失、胰腺炎相关性腹水等有关，SAP并发消化性溃疡的机制仍不完全清楚，多数研究认为与胰腺本身病变所致的黏膜损害因素加重和抗损害能力的削弱有关。胰腺坏死、脓毒症、APACHEⅡ评分、胰腺脓肿、胰腺囊肿和器官衰竭均是SAP合并消化道出血的高危因素。

关键词：重症急性胰腺炎；胃肠动力障碍；胃肠黏膜损害

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.041

中图分类号：R657.5 文献标志码：A

收稿日期：(2015-04-16)

通信作者：周贤

SAP病因复杂，病情重，病死率高，在SAP全身炎症反应期(SIRS)和多器官功能衰竭期(MOF)胃肠道作为最常受累的靶器官可出现功能障碍和黏膜病变，引发胃排空减慢、十二指肠运动迟缓、麻痹性梗阻、腹腔间隔室综合征(ACS)、肠道细菌移位和毒素吸收、败血症、消化性溃疡、消化道出血、消化道瘘等[1]，严重影响SAP病程和预后。然而SAP并发胃肠损害的机制目前仍未完全阐明。现对SAP并发胃肠损害机制的研究进展作一综述。

1SAP并胃肠动力障碍的机制

胃肠运动受神经、内分泌、肌源性调控，此外炎症因子、NO、胰腺炎相关性腹水(PAAF)、微循环障碍及氧自由基损伤、肠能源减少、消化系Cajal间质细胞(ICC)缺失等均为其影响因素[2]。研究表明胃肠动力障碍与SAP紧密联系，早期改善胃肠动力是治疗SAP的重要环节[3]。

1.1神经因素、NO过量胃肠道神经支配系统包括外来自主神经和内在神经。外来自主神经包括交感和副交感神经，二者有相互抑制的作用，其中交感神经兴奋时，可引起消化道运动减弱、腺体分泌抑制及血流量减少，而副交感神经兴奋时，可使消化道收缩、腺体分泌增加。SAP时主要表现为交感神经兴奋，消化道血流量减少、运动减弱；研究发现，刺激迷走神经能加速胃排空，减少胃内容量。内在神经即肠神经系统(ENS)由壁内神经丛组成，有调控胃肠道功能的独立整合系统，根据各种神经所释放的神经递质不同，分为胆碱能、肾上腺、非肾上腺非胆碱能(NANC) 神经元[4]。ENS比自主神经更为重要，切断所有外来自主神经，ENS仍可维持规律的胃肠运动[5]。目前研究最多的是肽能神经(属非肾上腺非胆碱能)及NO,二者在NO合成酶(NOS)介导下形成，是 NANC神经元释放的抑制性传递介质之一，其能诱导胃肠道舒张,抑制胃的运动。NO抑制胃肠收缩可通过与体内的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)受体结合，提高胞内cGMP 水平，cGMP 依赖性蛋白激酶被激活，使胞质内游离钙离子浓度降低、平滑肌舒张[6]；另外，可影响胃肠电活动，研究[7]表明刺激NANC神经可使胃肠道平滑肌细胞产生抑制性接点电位，使平滑肌舒张；还可通过降低MMC的频率并抑制峰电位的产生从而使小肠平滑肌细胞的电生理特性发生改变，最终导致肠道平滑肌的松弛[8]。研究[9]表明，过量的NO可促使氧自由基生成、抑制ATP形成、损害肌动蛋白骨架进而导致胃肠收缩障碍及细菌移位。SAP时iNOS明显增多,应用iNOS抑制剂可增加空肠运动频率[10]。Barocelli等[11]在小鼠缺血再灌注损伤实验中发现胃肠蠕动明显延长,同时伴随NO及中性粒细胞浸润显著增多，而iNOS基因敲除及选择性抑制iNOS的小鼠未见胃肠动力明显减慢。此外过量的NO可发挥神经毒作用，消耗神经元的能量储备，导致黏膜下及肌间神经元出现损伤，使肠神经系统出现损伤导致胃肠动力障碍。

1.2胃肠激素变化胃肠激素在胃肠运动中起重要的调节作用。胃动素(MTL)是由22个氨基酸组成的多肽，由小肠上部隐窝上皮细胞分泌,通过胃和小肠平滑肌细胞膜上的胃动素受体直接兴奋平滑肌；或作用于迷走神经上的受体促进Ach释放使胃肠运动加快[12]。MTL呈周期释放，峰值出现在MMCⅢ相，是MMC的启动因素[13]。研究[14]发现MTL还可与中枢神经系统中受体结合耦连G蛋白使磷酸肌醇酯生成增多，胞内Ca2+进一步增加，促进胃肠运动。SAP并发胃肠动力障碍时MTL明显减少，治疗后MTL水平升高、肠蠕动增加[15]。血管活性肠肽(VIP)是由28个氨基酸组成的一种直链结构小分子神经多肽，存在于黏膜下及肌间神经丛，是NAAC抑制系统释放的抑制性神经递质之一，可直接通过VIP受体或间接诱导NOS促进NO释放，使消化道平滑肌松弛、胃排空减慢、小肠运动受抑等。直接途径指VIP作用于VIP特异性受体，与Gs蛋白结合后腺苷酸环化酶被激活，cAMP生成增多，cAMP依赖的蛋白激酶 A(PKA)活化，使平滑肌细胞Ca2+内流减少，抑制胃肠平滑肌收缩[16]。间接途径指VIP与受体结合后使NO合成增加，活化cGMP 依赖的蛋白激酶G(PKG)，使平滑肌舒张。研究表明SAP时VIP能通过影响胃肠道平滑肌电活动而导致胃肠动力障碍。Hernández-Barbáchano等[17]发现SAP合并胃肠动力障碍时血清VIP水平明显升高。Wang等[18]发现SAP患者全结肠运输时间均较对照组明显延长,且血清中MTL、CCK水平下降、VIP血清水平升高。说明这些胃肠激素变化可能是导致胃肠动力障碍的原因之一，此外胃泌素、胆囊收缩素、P物质(SP)及生长激素等胃肠道激素亦参与调控胃肠道运动功能, 然而其作用机制及相互间作用尚不明确,需进一步研究。

1.3炎症介质过量表达SAP早期单核巨噬细胞激活释放大量促炎因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6等并上调COX-2 表达,产生PGE2 ,引起胃肠功能障碍并加重全身炎症反应[19]。Koh等[20]发现肠黏膜通透性、内毒素、IL -6、TNF-α与CT严重指数(CTSI)呈正相关，且反映疾病的预后。研究[21]发现给予大鼠IL-1、IL-6可影响大鼠结肠黏膜离子转运参数变化、神经传递发生改变,平滑肌收缩反应减少,从而引起结肠运转功能障碍。SAP早期炎症阶段，IL-6大量释放并刺激肝脏合成急时相蛋白。TNF-α可上调黏附分子、NO和氧自由基水平，损伤血管内皮细胞、促进血栓的形成、引起局部缺血组织损伤；还可刺激C反应蛋白合成并可促进 IL-6过度表达，放大炎性反应。TNF-α和IL-1可引起NOS活性增强，NO生成增加引起平滑肌舒张[22]。相关研究发现，NF-κB在炎性介质释放中发挥关键作用。AP时NF-κB二聚体解聚被激活，发生核易位诱导mRNA合成，引起TNF-α及IL-6等炎性因子表达增加、上调细胞间黏附分子1(ICAM-1)蛋白表达使炎性细胞募集。此外研究证实脂多糖(LPS)及TNF-α可激活NF-κB，上调ICAM-1表达，平滑肌细胞膜L型Ca2+通道1C亚单位表达减少,最终抑制平滑肌收缩。

1.4ICC减少研究[23]表明，ICC以细胞网的形式存在于整个胃肠道，是胃肠平滑肌的起搏细胞，产生和传播慢波电位并参与神经信号转导，对维持正常胃肠运动起重要调节作用。ICC能表达原癌基因c-kit,基因产物酪氨酸激酶受体Kit及其信号通路又与ICC增殖分化和表型维持有关。c-kit免疫反应蛋白为胃肠道ICC的特异性标志物，在胃肠道中仅由ICC表达。ICC发育、存活及增殖与c-kit、其内源性配体干细胞因子(SCF)结合后激活一系列信号分子有关，由此可见，SCF/c-kit信号通路是维持ICC所必不可少的。伊马替尼是一种c-kit强效抑制剂，可消除小鼠小肠圆形肌肉的自发运动[24]，ICC的c-kit信号对小肠运动起重要作用。Shi等[25]在探讨Cajal间质细胞介导AP引起的胃肠道动力障碍实验中，用免疫组化染色显示围绕亚肌神经丛和肌间隔区域c-kit阳性细胞、c-kit的蛋白和mRNA水平在SAP组显著降低，且形态在SAP组出现变化，如线粒体空泡、不规则的空泡和松动的桥粒样连接等，而对照组ICC超微结构正常。由此推测ICC减少或其超微结构的变化影响了ICC的功能，最终导致胃肠道动力障碍。

此外通过近年来的研究我们发现，“神经运动末梢-肌间丛ICC-平滑肌细胞(ENS-ICC-SMC)”之间紧密联系，且在ICC所在的区域亦集中分布支配胃肠平滑肌的神经。胃肠平滑肌的收缩、蠕动和ICC受体与胃肠神经递质和肽类物质结合使ICC去极化有关。深肌丛ICC(ICC-DMP)可由SP、NO、Ach、VIP等支配，通过ENS-ICC-SMC传递兴奋性或抑制性信号，促进或抑制胃肠运动，起控制和协调作用。由此推测NO、Ach、VIP与ICC之间密切联系，任何因素紊乱均可引起胃肠动力障碍。刘颖等[26]在SAP伴有胃肠动力障碍大鼠模型中,观察到结肠肌间丛 NOS神经元活性增强,推测NOS表达增多与胃肠动力障碍有关。此外NO能激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC), 而sGC存在于小肠ICC-DMP中，因此ICC亦受氮能抑制性神经元支配。

1.5PAAFAP时胰液、胰酶及其产生的毒性产物释放入血致血管通透性增加，血浆成分进入腹腔产生大量PAAF。腹水中含大量的消化酶、血管活性物质、坏死组织及其崩解产物，可导致麻痹性肠梗阻。PAAF使腹内压急剧上升，严重时继发腹腔间室综合征限制肠道运动。PAAF除了对细胞的直接毒性作用外, 还可干扰炎症反应来调控胃肠运动。Wang等[27]证实, TNF-α和IL-6 mRNA在PAAF中过度表达, 且与腹水中溶质的浓度呈剂量依赖性, 表明PAAF通过干扰炎性反应和抗炎反应通路上调促炎因子, 加重急性炎性反应。

2SAP并胃肠黏膜损害的机制

2.1消化性溃疡(PU)SAP患者常合并胃肠黏膜损害，内镜检查排除充血、糜烂、水肿等主观模糊黏膜病变，PU检出率达52.6%[28]。并发PU的机制仍不完全清楚，多数研究认为与胰腺本身病变所致的黏膜损害因素加重和抗损害能力的削弱有关。

2.1.1黏膜缺血SAP应激条件下胃黏膜缺血可能是并发溃疡的重要因素[28]。交感神经兴奋、高浓度胰蛋白酶使血流呈高凝状态加上激肽释放酶被激活均可使血管收缩致胃黏膜血流减少、抵抗力下降，导致胃黏膜溃疡形成。

2.1.2病理损伤SAP本身病变引起组胺及溶血卵磷脂的增加，导致溶酶体膜破坏和酶的释放，以及大量有毒性的炎症介质释放，引起黏膜应激性病理损伤。

2.1.3酸碱失衡SAP时胃肠运动减弱，幽门关闭不全，大量胆汁、胰液及十二指肠液反流入胃，致H+在胃腔黏膜内集聚，黏膜屏障遭到破坏而形成应激性溃疡。由于胰腺碳酸氢盐分泌的减少使十二指肠酸性状态加重导致AP患者易患十二指肠溃疡。

2.1.4其他研究[28]证明AP合并胃黏膜损伤不是乙醇的直接作用，亦不是通过胃泌素刺激胃酸分泌增加这一途径引起，幽门螺杆菌感染在胰源性胃损害的发展中不起主要作用。研究发现早期使用质子泵抑制剂可预防SAP发生应激性溃疡，对治疗和预后有一定影响[29]，对指导临床上使用抑酸剂及胃黏膜保护剂来防止胃酸刺激胰酶的分泌和胃炎、消化性溃疡的进一步发展和扩散有一定意义。

2.2消化道出血上消化道出血在AP中较为少见，一旦发生，预示病情凶险，病死率高。SAP合并消化道出血位居MODF序贯发生的第二位，如果短期内出血量超过1 000 mL则是胃肠道功能衰竭的体现，胰腺坏死、脓毒症、APACHEⅡ评分、胰腺脓肿、囊肿和器官衰竭均是出血的高危因素[30]。

2.2.1应激性和消化性溃疡出血SAP多种病因引起的机体应激反应导致机体缩血管作用物质(如白三烯、血栓素等)合成相对较多，局部黏膜缺血、缺氧；胃黏膜肥大细胞释放组胺增加，毛细血管通透性增加、红细胞外渗；同时组胺可使胃酸分泌增加最终导致黏膜坏死、脱落。

2.2.2胰腺或胰周脓肿组织缺血坏死、消化酶破坏组织、细菌污染联合作用穿破邻近的胃和横结肠等消化道，表现为消化道出血；如穿破邻近血管则表现为腹腔出血。

2.2.3胰腺假性囊肿胰酶侵蚀胰腺胰周重要血管，导致血管急性破裂或形成假性动脉瘤破裂出血。

2.2.4胰源性门静脉高压症脾静脉被局部炎性病变或假性囊肿压迫及SAP造成的血液高凝状态,易发生脾静脉栓塞，形成“左侧门静脉高压症”[31]，继而导致胃底曲张静脉破裂出血。

2.2.5SAP剧烈恶心、呕吐致食管-贲门黏膜撕裂 此外行胃肠减压时，安置胃管操作不当及留置时间过长，亦可造成黏膜损伤、出血。此外，SAP还可并发肠坏疽、肠系膜血栓、出血性结肠炎、十二指肠及结肠的穿孔与狭窄等胃肠道并发症。

综上所述，SAP并胃肠损害的病因复杂，随着研究的深入,引起胃肠损害的机制逐步阐明, 为临床治疗提供了更多的新思路。纠正胃肠道功能障碍及预防胃肠黏膜损害是治疗SAP的重要环节,对SAP的病程和预后有重要影响。

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