急性肾损伤预后标记物的研究进展

柳慧敏，那宇，高月花(安徽医科大学解放军306临床学院，北京100101)

急性肾损伤预后标记物的研究进展

柳慧敏，那宇，高月花
(安徽医科大学解放军306临床学院，北京100101)

摘要:许多新型生物标记物可早期预测急性肾损伤，其中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的研究最为深入，且预测价值最高;其次是肾损伤因子1和胱蛋白酶抑制物C，后者已应用于临床;肝型脂肪酸结合蛋白、IL-18及N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶等研究较少且预测价值相对较弱，但这些生物标记物是否可以预测急性肾损伤预后的研究较少。

关键词:肾脏疾病;肾损伤;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;白细胞介素18;肾损伤因子1;胱蛋白酶抑制物C;肝型脂肪酸结合蛋白; N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶

急性肾损伤(AKI)是一组常见的以急性肾功能减退为特征的临床综合征，具有发病率和病死率高、透析风险大、知晓率低等特点［1］。2012年KDIGO指南对急性肾损伤网络(AKIN)的诊断及分级标准进行了修订。以往对AKI的早期诊断及预后判断主要依靠血肌酐和尿量，但其有一定的滞后性。近几十年各种AKI生物标记物的诊断和预后价值逐渐成为研究热点。其中研究较为深入的生物标记物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、IL-18、肾损伤因子1(KIM-1)、胱蛋白酶抑制物C(CysC)、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等。大量研究表明，这些生物标记物均可较血肌酐提前24～48 h预测AKI的发生［1］，为AKI的早期诊断和治疗提供可能。现将AKI预后标记物的研究进展综述如下。

1　NGAL

NGAL是脂质运载蛋白超家族的一员，最早于1989年由Allen等从人的中性粒细胞中发现，相对分子量为25 KD，共价结合在中性粒细胞明胶酶上，可在人体的一些组织包括肾脏、支气管、肺、胃肠道等低水平表达［2］。NGAL主要由肾脏代谢，清除半衰期为10～20 min，由远端小管和集合管产生后，经肾小球滤过，经近端小管重吸收。NGAL是肾脏局部缺血损伤后最重要的上调基因之一，与肾小管上皮细胞受损关系密切，各种原因致肾小管功能受损时会引起NGAL重吸收障碍，导致血和尿NGAL水平升高。NGAL被认为是预测各种原因并发AKI时最早出现异常的生物标记物［3］。有研究［4］表明，成人心脏术后2 h血和尿NGAL均是预测患者发生AKI强烈的独立预测因子，预测心脏术后发生AKI 的AUC分别为0.96、0.95，当取截断值分别为150 ng/mL、100 μg/L时，敏感性和特异性分别为0.84、0.82及0.94、0.90。Renhua等［5］在一项前瞻性研究中共纳入103例AKI住院患者，结果表明尿NGAL预测AKI患者需要行肾脏替代治疗(RRT)治疗、28 d内死亡和肾功能恢复的AUC分别为0.775、0.723及0、655，而血CysC(sCysC)和尿IL-18预测AKI患者28天病死率方面仅限于边缘价值，NAG 和IL-18等生物标记物在肾功能丢失患者中明显高于肾功能恢复患者，而血肌酐和sCysC在此方面没有差异，但sCysC预测RRT的需要性的AUC为0.768。另外，Cruz等［6］纳入307例普外科术后并发AKI的ICU患者研究表明，血NGAL预测AKI的诊断和需要行RRT治疗的AUC分别为0.78、0.82，其峰值随着外科术后患者并发AKI的严重程度的增加而增加，且和外科术后AKI患者RRT的使用率、ICU的病死率相关。Nisula等［7］对379例进入ICU后并发AKI患者的研究表明，尿NGAL水平也和RRT的启用有关，尿NGAL水平在进入ICU后并发AKI患者需要RRT治疗的AUC为0.839，预测的最佳截断值为449 ng/mL，但该项研究并未提供其对进入ICU后并发AKI患者的90天病死率的预测价值。但有研究［1］表明，NGAL是28天病死率的独立预测因子，联合尿CysC、NGAL可预测60 d肾脏恢复，AUC为0.7～0.8，如果将临床指标(如A-PACHEⅡ、Charlson合并症指数)纳入预测模型，可提高预测能力，AUC可达0.94。此外血NGAL还是脓毒症并发AKI患者的诊断、严重分期、预后判断的生物标记物［8］，血NGAL水平和肾脏SOFA得分、CRP的高低及病死率明显相关［9，10］。

2　CyC

CyC是一种由120个氨基酸组成的非糖基化蛋白，是胱氨酸蛋白酶的内源性抑制剂，所有有核细胞均可产生，并以恒定的剂量持续地释放入血。sCysC浓度不受年龄、性别和营养等因素的影响且易测量。它可在近曲小管细胞中被完全重吸收及分解代谢，肾小管上皮细胞亦不分泌CysC，因此，正常人体尿液中是不存在CysC的。sCysC在体内的清除率取决于肾小球滤过率，可作为评估肾小球滤过率的良好指标，但恶性肿瘤、糖皮质激素和甲状腺功能紊乱等可引起sCysC的变化，当肾小管受损后CysC重吸收障碍，可有少量的CysC随尿液排出，尿CysC主要反映肾小管的损伤。研究［11］证明，sCysC较血肌酐可提前24～48 h升高，已明确可准确用于AKI的早期诊断。最近一项研究［12］表明，sCysC预测心脏术后24 h内患者发生AKI的AUC为0.72，当联合其他生物标记物时其预测价值可提高到0.83。sCysC是肾脏功能恢复的独立预测因子，预测30 d内肾脏恢复的AUC为0.87，且预测肾功能恢复的截断值为2.98 mg/L，预示着当患者sCysC＞2.98 mg/L极有可能发展成终末期肾脏病，提早治疗可能改善患者预后［13］。当取截断值为2.98 mg/L时预测肾功能恢复的敏感性和特异性分别为80.5%和83.5%，预示着RRT启动时的高sCysC水平和不良肾脏预后相关。一项Meta分析纳入6项研究共2 332例AKI患者，随访时间为5 d～1 a，结果表明AKI患者CysC水平的升高与死亡和透析风险高相关，且预后不佳，但具体升高的截断值尚须进一步大量研究证实［14］。

3　KIM-1

KIM-1最早于1998年由Kramer等在缺血再灌注大鼠肾细胞中发现，是一种新的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾脏几乎不表达，高表达于损伤后肾近曲小管上皮细胞中，与肾脏近曲小管上皮细胞的早期损伤和修复有关。KIM-1 mRNA表达量以及尿液中KIM-1水平与肾组织的损伤程度呈正相关，即与AKI的严重程度相关。在脓毒症相关AKI的研究中发现，KIM-1可早期预测AKI的发生，并与AKI的严重程度相关。另外，肾移植术后患者的KIM-1水平是肾功能恢复与否的独立预测因子。在一项共193例成人冠脉造影术后患者发生AKI的研究［15］表明，介入治疗和心脏术后12 h，KIM-1预测AKI发生的AUC分别为0.713和0.716，且KIM-1水平在急性肾小管坏死患者明显高于造影剂和肾毒性等所致AKI患者。KIM-1不仅与AKI预后的评估、疾病的严重程度、院内的病死率、RRT或死亡等相关，还和APACHEⅡ得分及MOF得分相关，在综合需要透析患者的预后及院内死亡方面，KIM-1联合NGAL等可使AUC从0.61提高到0.83［16］。然而综合数据显示，KIM-1在需要RRT和AKI患者的死亡方面较其他尿生物标记物预测价值弱［17］。

4　IL-18

IL-18是一种介导缺血性肾小管损伤的促炎蛋白，肾小管上皮细胞是IL-18的重要来源，肾小管上皮细胞受到缺血等刺激后前体IL-18迅速表达，被激活后参与肾损伤和修复过程。有研究表明，IL-18可于AKI后6 h开始升高，12 h达高峰，峰值可高于正常值的25倍，这预示着IL-18可能成为诊断AKI新的生物标记物，可较血肌酐提前预测AKI的发生，但关于预测AKI进展、预后判断方面的研究较少。Nisula等［18］对1 439例ICU内新发AKI患者的研究表明，24 h内IL-18峰值预测AKI发展、AKI3期及RRT启用的AUC分别为0.586、0.667和0.655，预测AKI患者90天病死率的AUC为0.536。另一项对95例AKI患者预后(发展成AKI3期或死亡)判断的研究［19］表明，各种尿生物标记物中，IL-18预测肾脏转归预后的价值最高，AUC为0.74 ～0.89，联合KIM-1后AUC可达0.93。由此可见，IL-18单独预测ICU内AKI的发生、发展、RRT启用及90天病死率的价值较低，联合其他生物标记物或临床指标可明显提高预测价值，但目前研究较少。

5　NAG

NAG是应用最为普遍的尿酶之一，主要存在于近端小管上皮细胞刷状缘的溶酶体中。由于血液中的NAG相对分子量较大，不能被肾小球滤过，肾小管受损时排泄量异常增多，反映肾小管受损情况，是早期反映AKI的敏感指标，且动态监测尿NAG的变化可反映病情的变化趋势及评估AKI的转归［20］。另外NAG预测泌尿系感染患者发生AKI的AUC为0.97，但是预测成人心脏术后12、24 h发生AKI的AUC却分别为0.69、0.70［21］。在一项对201例成人AKI患者的尿KIM-1和尿NAG水平的研究表明，NAG预测需要RRT治疗的预后及住院病死率为0.71，而血肌酐和尿量的预测价值分别为0.60、0.65。有研究［20］发现尿NAG水平和AKI患者RRT治疗的需要性明显相关，NAG预测RRT需要性的AUC为0.81，敏感性和特异性分别为0.85、0.62，NGA预测AKI患者需要RRT治疗的敏感性较高而特异性较低。

6　L-FABP

L-FABP属于脂肪酸结合蛋白家族，在肝脏、肾脏等多个脏器均可表达。由于L-FABP的相对分子量较小，在近端肾小管细胞受到损伤细胞膜通透性变化时快速溢出，为一个敏感、特异的组织损伤标记物，在急性和慢性肾损伤的早期监测中受到关注。在AKI时，L-FABP除具有肾脏保护作用外，还可早期发现肾小管的急性损伤［1］。有研究［22］表明尿LFABP预测AKI危病重患者7 d内预后(包括损伤进展、透析需要性及死亡)的AUC为0.79，当结合临床数据后预测价值可达0.82。

综上所述，新型生物标记物可较传统的血肌酐、尿量等指标早期预测AKI的发生。然而单独采用一种生物标记物对AKI早期诊断、预后判断、RRT需要性及病死率等方面价值较低，需要联合两个或两个以上的生物标志物在AKI中开展更多大规模、多中心的临床研究。

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·经验交流·

(收稿日期:2015-02-03)

基金项目:“十二五”国家科技支撑计划(2011BAI10B08) ;“十二五”全军重大项目(AWS11J013)。

文章编号:1002-266X(2015)19-0101-03

文献标志码:A

中图分类号:R446.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.039