血清视黄醇结合蛋白4在代谢相关性疾病发生发展中的作用研究进展

龚云辉，胡蝶，刘希靖，张倩雯，周容(四川大学华西第二医院，成都6004;西藏自治区政府驻成都办事处医院)

血清视黄醇结合蛋白4在代谢相关性疾病发生发展中的作用研究进展

龚云辉1，胡蝶2，刘希靖1，张倩雯1，周容1
(1四川大学华西第二医院，成都610041;2西藏自治区政府驻成都办事处医院)

摘要:血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)是由肝脏及脂肪细胞分泌的一种转运蛋白质。血清中RBP4水平与胰岛素抵抗、妊娠期糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病、糖尿病肾病)、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脂代谢、代谢综合征等疾病的发生发展密切相关。

关键词:血清视黄醇结合蛋白4;糖尿病;胰岛素抵抗;心血管疾病;代谢性疾病

血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)是一种单肽链的蛋白质，受全反式视黄醇刺激后主要由肝脏分泌，负责将视黄醇及其衍生物从肝脏中转运至靶组织;也由脂肪细胞分泌，参与肥胖和胰岛素抵抗的发生［1］。血清RBP4结合视黄醇和甲状腺素运载蛋白(TTR)的能力受诸多因素影响，包括视黄醇状态、急性时相反应(APR)、蛋白能量平衡、肝肾功能等［2］，它能够影响相关代谢激酶如磷脂酰肌醇3激酶(PI3Ks)及基因表达，参与代谢性相关性疾病的发生发展［3］。

1　RBP4　与糖尿病

1.1胰岛素抵抗Yang等［3］发现，敲除胰岛素抵抗小鼠模型GLUT4基因后其脂肪组织RBP4 mRNA水平和血清RBP4表达水平明显上调，而转染RBP4基因的小鼠则呈现胰岛素抵抗状态，人为降低小鼠血清RBP4水平可以逆转其胰岛素抵抗状态。RBP4影响胰岛素抵抗的机制考虑如下:一方面，RBP4通过抑制PI3Ks活性和胰岛素受体底物1 (IRS1)酪氨酸磷酸化，诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)基因的表达，影响肌肉对葡萄糖的利用，增加肝糖输出，干预胰岛素受体的IRS1-Ras-MAPK信号传导通路，从而参与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病过程［3］。另一方面，视黄醇是合成维甲酸受

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体和类维甲酸受体配体的前体，而类维甲酸受体是过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR-γ)的配体，调节包括糖、脂代谢在内的多个基因表达，故RBP4有可能通过上述途径下调肝脏及肌肉内脂肪酸的代谢，进而导致胰岛素抵抗［4］。另有研究［3］表明，胰岛素抵抗者体内RBP4水平升高同时伴有葡萄糖转运子4(Glut4)水平的降低，从而推测RBP4有可能通过降低Glut4水平而导致葡萄糖转运障碍，诱导胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生，但其相关性还需要进一步研究证实。

1.2妊娠期糖尿病(GDM) GDM是妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖代谢异常，可严重危及母婴健康，并与多种不良妊娠结局密切相关。其病因尚不明确，目前普遍认为胰岛β细胞分泌异常减少与胰岛素抵抗是其主要病理生理基础，高龄产妇是其危险因素之一。研究［5，6］显示，GDM孕妇血清RBP4水平明显高于正常孕妇，且其升高水平与胰岛素抵抗、血糖和血脂代谢呈正相关。另有研究［7］则提示，孕早期血清RBP4水平的升高与GDM发病风险呈正相关，且随孕妇年龄的增长而升高。且有研究表明，只有在年龄≥35岁的孕妇中，RBP4与GDM才存在相关性。但也有研究［8］认为血清RBP4水平与GDM患者胰岛素抵抗无相关性。

1.3糖尿病并发症病程超过10 a糖尿病患者常合并程度不等的糖尿病视网膜病(DR)，DR是失明的主要原因之一。血液中的RBP4有少许比例以全视黄醇RBP4(holo-RBP4)形式存在，在一定条件下可诱发胚胎组织中非特异性视黄醇过度表达，影响视黄醇受体信号以及基因调控，损伤视网膜毛细血管并导致新生血管形成，参与DR的发病［9］。DR患者血清RBP4较糖尿病非DR患者高，且增殖性DR患者较简单性DR患者升高更明显。糖尿病肾病(DN)是慢性肾脏病变的一种重要类型，与高血糖导致血管损伤、多元醇途径激活、晚期糖基化终末产物形成增加、蛋白激酶C途径激活及已糖胺通路激活有关。DN是导致终末期肾衰的常见原因，亦是1型糖尿病的主要死因，在2型糖尿病其严重性仅次于心脑血管疾病。在DN早期，尿RBP4排泄增加先于微白蛋白尿出现，被认为是反映早期肾损害的标志。研究［10］表明，2型糖尿病患者血清RBP4水平与肾功能不全呈正相关。Ziegelmeier等［11］的研究也发现，血清RBP4水平与肾功能密切相关，且在终末期肾病升高明显。多因素回归分析［12］显示，eGFR对RBP4是一个独立的决定因素，提示2型糖尿病患者血浆RBP4水平与进展性的肾脏损伤有密切关系，可能成为DN诊断及治疗的一个特异性标志物。

2　RBP4　与心血管疾病

RBP4的基因表达是炎症反应的重要标志［13］。动脉粥样硬化常见特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔缩小，位居全球死因之首，是心肌梗死、中风和周围血管疾病发生最主要的病理因素。动脉内中膜厚度(IMT)是临床上常用的亚动脉粥样硬化评价指标，Xiao等［14］对284例2型糖尿病患者进行研究，结果显示血清RBP4和脂联素2水平与颈动脉IMT和亚临床动脉粥样硬化呈正相关。RBP4水平的升高意味着动脉粥样硬化斑块由稳定向不稳定转化，有望成为评价亚临床动脉粥样硬化的可靠血清标志物。另一方面，高胰岛素血症是动脉粥样硬化和心血管疾病的独立危险因子，RBP4可以通过抑制内皮细胞胰岛素活性，使血管舒张依赖的水平下降，促进血管内皮功能紊乱，促进大血管病变的发生发展［15］。冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，也是严重危害人类健康的常见病。RBP4表达及活性增加可促进胰岛素抵抗发生，诱发急性冠脉综合征(ACS)，动态监测RBP4可作为CHD早期诊断、治疗、预后和预防的定期筛选及监测指标［16］。Li等［17］的研究提示，单纯冠状动脉疾病(CAD)组血清中的RBP4水平与正常组相比无统计学意义，但CAD合并高胰岛素血症组的血清RBP4明显升高，且与BMI、血脂、尿酸、稳态胰岛素评价指数等心血管疾病危险因素呈正相关。RBP4可通过调节大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMC)增殖，促进ERK1/2、JAK2和STAT3磷酸化，进而增强ERK1/2和JAK2/STAT3通路的信号传导［18］。这些结果表明，RBP4可能在胰岛素诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖相中发挥了重要作用，提示RBP4有可能导致高胰岛素血症患者的血管重塑，进而引起动脉粥样硬化及心血管病的发生。

3　RBP4　与脂代谢异常

脂联素(APN)是目前发现对人体有保护性作用的脂肪细胞因子，具有改善胰岛素抵抗、糖代谢的作用［19］，通过增加骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝糖异生和脂肪组织中TNF-α信号传导等途径来增加胰岛素的敏感性，既是胰岛素的增敏剂，亦是GDM的保护因子。有研究［20］表明，RBP4在脂代谢中起着比在胰岛素抵抗中更为重要的作用。脂代谢或体脂分布异常是引起胰岛素抵抗与2型糖尿病的重要环节，肥胖的发生大量地增加了心血管疾病的发病率及病死率。研究［21］表明，RBP4水平与甘油三酯呈正相关，与HDL-C呈负相关，推测RBP4通过调节肝脏甘油三酯的合成和VLDL释放入血提高胰岛素抵抗状态，同时RBP4可影响脂肪酸的代谢，脂肪酸代谢失调与胰岛素抵抗关系密切。

4　RBP4　与代谢综合征

代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，其中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，是糖尿病、心脑血管疾病的危险因素。研究［22～24］发现，血清RBP4升高与氧化应激反应和炎性因子增加相关，进而参与代谢综合征的发生发展。Tschoner等［25］的研究表明，血清RBP4水平的变化程度与代谢综合征的严重程度呈正相关，且腹部肥胖患者减脂术后RBP4水平显著下降，考虑与内脏脂肪减少有关。

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(收稿日期:2014-10-23) 2014-10-07)

通信作者:周容

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81300512) ;成都市科技惠民工程项目(2013惠民工程-06)。

文章编号:1002-266X(2015) 19-0098-03

文献标志码:A

中图分类号:R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.038