利妥昔单抗治疗风湿性疾病的研究进展

张娜，王晓非，程瑶(中国医科大学附属盛京医院，沈阳110022)

利妥昔单抗治疗风湿性疾病的研究进展

张娜，王晓非，程瑶
(中国医科大学附属盛京医院，沈阳110022)

摘要:本文总结了利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、血管炎等常见风湿性疾病的相关资料，认为利妥昔单抗治疗风湿性疾病高效、安全，特别是对传统治疗效果差的患者提供了新的治疗手段。

关键词:风湿性疾病;利妥昔单抗;红斑狼疮，系统性;关节炎，类风湿性;干燥综合征;血管炎

利妥昔单抗(RTX)是特异性针对B淋巴细胞表面CD20的人鼠嵌合的单克隆抗体，与正常及恶性B淋巴细胞表面CD20有高度亲和力，可靶向清除B细胞。RTX最初被用来治疗淋巴瘤，随着研究的不断深入，其在风湿性疾病治疗中也得到广泛应用;作用机制主要包括:抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用、补体介导的细胞毒性作用［2］。由于CD20 在B细胞表面的表达非常稳定，保证了与之对应抗体杀伤B细胞的高效性和专一性［1］。本文就RTX在几种常见风湿性疾病治疗中的应用作一综述。

1　RTX在系统性红斑狼疮(SLE)治疗中的应用

SLE患者B细胞高度活化，周围血液中分泌免疫球蛋白的细胞较正常人增加; B细胞在各成熟期均增加，在疾病活动时B细胞可较正常人增加50倍。与正常人相比，SLE患者白细胞介素(IL) -4水平明显升高，且因B细胞增殖产生大量的IgG抗体。B细胞耐受的丧失是SLE发生的重要机制之一。目前，尽管有研究对RTX治疗SLE的效果有争议［3，4］，但仍有很多小样本的开放性回顾性研究及个案报道证实RTX对SLE治疗有效，特别是对常规治疗效果差的患者，可选择RTX进行治疗。2008 年Halim等［5］首次用RTX治疗1例SLE继发血栓性血小板减少性紫癜女性患者;该患者伴肾功能不全、低蛋白血症、双侧胸腔积液，在给予大剂量激素加血浆置换治疗2周后病情仍无明显改善。给予RTX 500 mg/周，连续治疗6周，治疗开始后4周患者血小板、血红蛋白水平上升，凝血功能及肾功能改善，肌肉酶谱水平明显下降，补体水平及白蛋白水平升高，随访1年患者病情平稳。Pepper等［6］报道18例活动性狼疮肾炎(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期)患者给予RTX 500 mg/周诱导治疗2周，然后给予吗替麦考酚酯1 g/d口服维持治疗，同时规律应用激素联合治疗。随访1年，其中14例患者病情完全或部分缓解，狼疮活动性评分明显降低，临床症状及实验室指标明显好转; 4例治疗无效，肾脏活检病理类型为Ⅳ型，其中2例患者1年内病情进展。18例中6例完全停用激素，6例激素减量至6 mg/d，6例激素平均维持10 mg/d。全部患者未发生严重感染等不良反应。提示RTX诱导治疗狼疮肾炎安全有效，可快速控制病情，并有望协助停用或减少激素用量。

2　RTX在类风湿关节炎(RA)治疗中的应用

RA患者中T细胞活化有赖于B细胞的参与。RA滑膜中的B细胞凋亡紊乱，导致多种自身抗体的产生，抗环状瓜氨酸多肽、类风湿因子、自身抗体等介导的免疫复合物可活化补体，引起组织细胞损伤。虽然抗风湿药物、生物制剂等治疗RA效果良好，但由于RA发病途径的多样性，仍有部分患者对于常规治疗及生物制剂反应差，病情持续进展。有研究者［7］用RTX治疗非霍奇金淋巴瘤患者，发现患者的并发症RA的症状得到缓解。Edwards等［8］首次将RTX应用于治疗RA，取得了满意的效果。2006年美国FDA已批准RTX应用于治疗中重度RA，推荐其应用于对于抗风湿药物或至少1种生物制剂治疗无效的患者。Tak等［9］进行了一项RTX治疗RA的随机、双盲、对照研究，随访2年，证实RTX联合甲氨蝶呤(MTX)治疗早期活动性RA在抑制关节破坏及改善临床症状方面明显优于单用MTX。为了研究RTX治疗RA的长期安全性，2012年有研究者等［10］报道了一项全球临床研究项目，对经RTX治疗的3 194例RA患者进行了平均9.5年的随访，其中627例随访时间超过5年。5年中RTX组发生严重感染事件概率为3.26%，对照组为3.79%，二者比较无统计学差异。RTX治疗1个疗程后22.4%的患者发生低IgM，3.5%的患者出现低IgG持续超过4个月;低免疫球蛋白发生之前、期间及之后严重感染事件发生率相似。但与未发生低免疫球蛋白的患者相比，低免疫球蛋白患者发生感染的风险更高，心脑血管不良事件及肿瘤发生率与普通类风湿关节人群一致。表明RTX治疗RA有很好的耐受性和安全性，在9.5年的随访过程中没有证据表明应用RTX会增加安全风险及不良事件发生率。

3　RTX在干燥综合征治疗中的应用

干燥综合征是以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，突出特点是大多数患者血免疫球蛋白水平增加，常出现高免疫球蛋白血症，B细胞呈高度活跃状态，唇黏膜活检以淋巴细胞浸润为主［11］。英国一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究［12］共纳入110例原发性干燥综合征患者，在干燥综合征标准治疗基础上，试验组加用RTX，对照组加用安慰剂。该研究的最终结果将于2015年秋季发表，以证实应用RTX治疗原发性干燥综合征是否可以改善患者临床症状、降低疾病活动度、减少脏器受累。干燥综合征引起腺体损伤后很难恢复。Pijpe等［13］通过组织病理学改变证实了RTX治疗原发干燥综合征的作用。8例患者接受单独的RTX治疗(每周375 mg/m2，共治疗4次)，其中完成治疗的5例患者中4例腮腺血流量、腺泡实质细胞数目较治疗前增加。免疫组化结果提示，3例患者淋巴上皮细胞病变数量减少，2例患者淋巴上皮病变完全消失，受损淋巴上皮细胞管壁重新再分化形成正常淋巴细胞分泌管道;所有患者淋巴细胞浸润灶的淋巴细胞数目明显下降。表明受累腺体炎症反应减轻，RTX有助于受累腺体恢复其结构及功能。

4　RTX在血管炎治疗中的应用

血管炎是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病，其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而不同。免疫复合物介导血管炎症的机制已得到证实。通过免疫荧光及免疫组化技术可以在人类血管受损处检测到免疫球蛋白和补体，免疫复合物沉积于血管壁，能增加血管的通透性，活化补体和诱导多形核白细胞吸附于血管壁。循环免疫复合物的出现与许多免疫调节机制有关，也是RTX治疗难治性血管炎的理论基础。Thiel等［14］采用RTX联合标准免疫抑制治疗变应性肉芽肿性血管炎患者9例(抗中性粒细胞胞质抗体阳性6例、阴性3例)，治疗3个月病情完全缓解1例、部分缓解8例。平均随访9个月，所有患者CRP及血沉下降，激素逐渐减量，疾病无复发，无严重感染事件发生。证明对于传统治疗反应差的血管炎患者，联合RTX治疗安全有效，甚至可以使疾病持续缓解。Guerry等［15］研究认为:①RTX治疗初治血管炎患者疗效与环磷酰胺相当，当环磷酰胺应用禁忌时RTX可作为优先选择(1b级证据) ;②对于难治性反复发作血管炎有头部或颈部受累时，当传统治疗效果失败，RTX可作为有效治疗手段(1b级证据) ;③对于儿童血管炎，传统激素及环磷酰胺治疗效果不佳或激素及环磷酰胺累积应用出现不良反应时，推荐应用RTX(4级证据) ;④推荐给药方案为375 mg/(m2·周)、共4次，或1 000 mg/2周、共2次) (4级证据) ;⑤为了获得疾病快速缓解，建议应用RTX同时联合激素治疗(4级证据) ;⑥没有明确的证据表明应用RTX增加不良事件发生，与应用其他治疗药物发生不良事件频率相似(4级证据)。总体来说RTX治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎缓解率高于80%。

近年来，也有部分研究将RTX应用于其他一些免疫系统疾病，有研究报道RTX对硬皮病［16］、自身免疫性溶血性贫血［17］、特发性血小板减少性紫癜［18］、炎性肌病［19］等疾病治疗也取得了很好的效果。在临床应用中，大部分接受RTX治疗的患者复发需第24周重复给药，临床复发的原因可能是自身抗体重新出现，此可能与产生自身抗体的B细胞未被完全清除并再次扩展重新激活有关。研究证明，复发的患者再次应用RTX治疗仍有效，但其敏感性较前有所下降［20］。

B细胞清除治疗免疫性疾病是近年来的研究热点，RTX的出现为自身免疫性疾病的治疗提供了一种全新的治疗方案。RTX具有高效性及安全性的特点，其在风湿性疾病中应用有良好的前景;但要将其纳入自身免疫性疾病的标准治疗药物中，仍有许多问题需要解决。

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(收稿日期:2015-03-22)

通信作者:王晓非

基金项目:辽宁省科学技术计划项目(2014225017)。

文章编号:1002-266X(2015)21-0092-03

文献标志码:A

中图分类号:R593.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.038