大黄治疗糖尿病肾病的研究近况

何紫阳 蓝家荣 审校 晏子友

江西中医药大学临床医学院(南昌330006)

·文献综述·

大黄治疗糖尿病肾病的研究近况

何紫阳 蓝家荣 审校 晏子友Δ

江西中医药大学临床医学院(南昌330006)

通过对相关临床文献的搜集、整理及归纳，本文从糖尿病肾病(DN)的发病机制、大黄的相关药理作用及大黄治疗糖尿病肾病(DN)的研究与应用3个方面进行分析、研究。结果表明：大黄能有效减少肠道中氨基氮的重吸收，改善氮质血症，抑制残余肾组织的代偿性肥大，抑制肾小球系膜细胞的增殖、纠正脂代谢紊乱，减少蛋白尿，改善微循环、抗凝、抗血栓等降低微血管并发症的相关作用。由此可见，中药大黄及其提取物对DN有较好的疗效，并取得了可喜的成绩。现笔者就相关文献作一综述。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN) 是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因。临床上主要表现为高血压、蛋白尿、水肿及渐进性肾功能损害、晚期出现严重肾衰竭。目前我国DN的发病率正呈逐年上升的趋势，在终末期肾脏病的发病原因中排名第二，仅次于肾小球肾炎。由于其导致机体代谢紊乱的机制相当复杂，一经发展至终末期肾脏病，在治疗上往往比其他肾脏病更加棘手，因此，及时的防治对于延缓糖尿病肾病的意义非常重大。

1 DN的中医病因病机 DN属于中医“消渴”病范畴。《素问·奇病论》曰：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也……故其气上溢，转为消渴。”过食肥甘厚味，辛辣炙煿，易损伤脾胃，使脾胃失其运化，积热内蕴，热邪伤津，发为消渴。《圣济总录》曰：“消渴病久，肾元受损，肾主水，肾气虚衰、气化失常，开阖不利，能为水肿。”故DN是由于消渴日久，阴损及阳，元气亏虚，湿、痰、瘀诸邪蕴结而成[1]。徐艳秋[2]通过研究因虚致瘀理论与DN的相关性进行研究后，认为，本病主要病机特点为本虚标实，脾、肾的亏虚，进而影响到机体湿浊内生，脉络瘀阻，多次反复后损伤肾络，形成了虚衰之象。

近年来许多现代中医学者对DN中医病机进行了许多探讨，如以“毒损肾络”立论治疗DN在临床上引起了广泛关注[3]；吴以岭等[5]指出肾之脉络从结构上相当于肾小球微血管，符合“络病”学说中“脉络”的概念，认为气阴两虚是DN的发病基础；络脉瘀阻、津凝痰聚是DN的病理环节；络息成积DN的病理改变。

2 现代医学对DN的研究 近年来现代医学研究认为，糖代谢异常、肾血流动力学改变、氧化应激、细胞因子的作用以及遗传因素等为DN的主要发病机制。于晶等[5]提出糖尿病高血糖会通过直接诱导蛋白激酶 C的活性，增加糖基化终产物以及三酰甘油的生成，导致肾病的发生；或通过血流动力学的改变，引起肾小球高滤过性，剪切应力和微白蛋白尿等，从而导致炎性因子在肾小球的过度堆积、肾小球系膜扩张和肾小球基膜增厚，进而改变肾单位结构。李娜等[6]进一步总结出DN的发生、发展涉及多因素、多环节，是一种严重的慢性糖尿病并发症，糖脂代谢异常、肾脏血流动力学改变以及多种炎症物质和细胞因子的产生是导致DN的基本机制。肾脏在血糖浓度升高、巨噬细胞大量浸润、血流动力学紊乱等病理状态下，使肾脏产生 IL-1、TNF-ɑ、TGF 等炎症因子，并通过旁分泌、自分泌的方式加剧炎症反应，进而导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化，从而导致肾功能障碍和损害[7]。方歧莹等[8]对DN的发病机制进行了综合阐述，指出血糖升高、高血压、肾小球高滤过、糖基化终末产物增加、蛋白酶C及山梨醇激活，细胞因子的参以及遗传易感性等被认为是导致糖尿病肾病发生发展的主要因素。

3 大黄治疗DN的研究与应用 大黄始载于《神农本草经》，文献中记载其功效为：“主下淤血，血闭，寒热，破癥瘕积聚、留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。可泻下攻积，清热泻火，活血祛瘀，清泻湿热，解毒，止血。现代医学通过药理分析发现大黄中的多种成分(大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚、芦荟大黄素等)都具有药理作用，且药用作用广泛。临床上单味大黄、大黄复方制剂及其大黄有效成分已广泛用于治疗DN并取得了显著疗效。如郭俊[9]通过用大黄复方制剂(大黄、煅牡蛎、蒲公英)灌肠加常规治疗2型糖尿病肾病慢性肾功能不全患者的疗效及分析得出，以大黄为主的中药灌肠治疗能明显降低DN患者SCr、BUN、UTP、升高肾小球率过率(GFR)，从而改善肾功能，延缓慢性肾功能的进展，改善 DN 患者的远期预后等。李群等[10]采用补肾祛瘀方(山茱萸、山药、丹皮、黄芪、丹参、益母草、姜黄、金樱子、川芎、生大黄等)结合西药治疗糖尿病肾病可有效扩张血管、改善血液高凝状态、减少蛋白尿、改善肾功能, 提高免疫力，从而达到有效防治糖尿病肾病的作用。都增强等[11]在常规治疗的基础上加用大黄为主复方制成的中成药“大黄糖肾胶囊”治疗早期糖尿病肾病，治疗组临床总有效率达90.63%，治疗组显著优于对照组，(P<0.01)，治疗组对尿蛋白排泄率、尿微量白蛋白、24h尿蛋白进行测定，其改善FBG、2hBG、TG、TC明显优于对照组(P<0.05)，该结论提示：大黄糖肾胶囊对早期糖尿病肾病有显著治疗作用。大黄也进一步被证明对DN患者具有肾脏保护作用，熊智慧[12]在大黄对糖尿病肾病患者血脂及TGF-β1水平的影响研究中通过对60例DN患者随机分3组，分成8、16、24周治疗时长，并观察其对血脂、及血、尿TGF-β1的影响，结果也证实，大黄能降低DN患者血脂，说明其对DN患者具有肾脏保护作用。相关研究证明，大黄与西药联合应用，更能有效改善患者肾功能。李春庆等[13]观察大黄联合替米沙坦片治疗2型糖尿病肾病的疗效，且结论证实大黄联合替米沙坦可有效降低2型糖尿病肾病蛋白尿、降低血黏度、改善血脂紊乱、保护肾功能。付健阳等[14]通过探讨大黄、红景天、蛹虫草配伍的中药复方对I型糖尿病大鼠肾脏的保护作用，其实验结果表明，该中药复方能显著降低患病大鼠的血脂、血糖、尿素氮水平，并增加尿肌酐的排出，进一步得出该中药复方通过其调脂、降糖、改善微循环等相关作用，进而起到对I型糖尿病大鼠肾脏的保护作用。高宏杰等[15]通过对相关抗炎中药(如大黄、黄芪、丹参)的研究，探讨其在延缓糖尿病肾病的发生发展方面所起的作用，结论也证明大黄等相关的抗炎中药能有效延缓糖尿病肾病的进展。究其作用机理可能与以下因素有关。

3.1 对细胞因子的调节作用 转化生长因子-β(TGF-β)是DN复杂的细胞因子网络中的核心因子。杨君等[16]通过观察大黄酸和大黄素对人肾小管上皮细胞( HK-2) 增殖及对人TGF-β1基因启动子活性的作用，得出大黄酸和大黄素能够抑制人肾小管上皮细胞增殖，当浓度为50ug/mL时对人基因启动子TGF-β1活性具有一定的抑制作用。龚伟等[17]采用STZ腹腔注射建立糖尿病模型观察大黄酸对STZ大鼠肾组织TGF-β1及其抗Ⅰ型转化生长因子β受体(TβRⅠ)、抗Ⅱ型转化生长因子β受体(TβRⅡ)的作用，结果发现大黄酸可通过降低糖尿病大鼠水平，抑制系膜细胞葡萄糖转运蛋白1产生及其功能活性，减少TGFβ1的产生，从而下调抗Ⅰ型转化生长因子β受体(TβRⅠ)、抗Ⅱ型转化生长因子β受体(TβRⅡ)表达，降低肾内TGFβ1系统活性，延缓DN的发生发展。陶松青等[18]通过制备糖尿病大鼠模型，即对大鼠尾静脉注射链脲佐菌素，从而研究大黄素对患糖尿病大鼠的肾脏结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响。与对照组相比，糖尿病大鼠24h尿蛋白定量及肾组织CTGF表达显著增加(p均<0.01)；经治疗2、4、8周后，患病大鼠的24h尿蛋白定量和CTGF表达减少(p均<0.05)。表明糖尿病大鼠肾组织CTGF表达增加，大黄素可能通过下调糖尿病大鼠肾脏CTGF表达而达到肾脏保护作用。

3.2 对血糖、血脂代谢的影响 贾忠辉等[19]选择8周龄糖尿病db/db小鼠进行动物实验，以观察大黄酸和苯那普利对糖尿病小鼠肾脏损伤的保护作用，实验结果研究表明，大黄酸可显著降低该小鼠的平均血糖水平、改善脂类的代谢紊乱、减轻体重；其稳定肾功能的作用亦比辛伐他汀更有效；故大黄酸被认为是一种与辛伐他汀相比，新的降脂、治疗DN的药物。

3.3 对肾小球系膜细胞的影响 陈建伟等[21]采用链脲佐菌素腹腔注射方式制作大鼠DN模型，观察大黄酸对DN大鼠足突细胞nephrin的影响，实验结果发现大黄酸治疗组大鼠24h 尿蛋白定量明显下降(p<0.05)，肾功能改善，足突细胞nephrin 表达明显下降。表明大黄酸对DN 肾脏的保护作用，可能与其能够抑制足突细胞nephrin 表达有关。郭禹等[22]分别用不同浓度的大黄素、大黄酸刺激用高糖培养的肾小球系膜细胞，从而观察大黄素与大黄酸对该肾小球系膜细胞凋亡的不同影响，实验结果显示，大黄酸对该细胞凋亡的影响程度较大黄素的影响大。从细胞凋亡率的对比中可分析出，大黄酸该细胞的早期凋亡率与晚期凋亡率均多于大黄素。该实验得出，中低高浓度的大黄酸、大黄素均可诱导肾小球系膜细胞凋亡，但大黄酸的药效强于大黄素。李学娟等[23]以流式细胞仪等检测方法，观察大黄素对高糖培养的肾小球系膜细胞(GMC)增殖、纤维连接蛋白(FN)表达及p38MAPK信号转导通路的影响，结果发现高糖能够诱导大鼠GMC 增殖、上调FN的表达以及促进p38MAPK 活化,而大黄素可以抑制高糖诱导的大鼠GMC 增殖、FN 表达与p38MAPK活化。表明大黄素抗糖尿病肾脏纤维化的作用可能与大黄素抑制p38MAPK 信号通路密切相关。

结 论 《医学衷中参西录》中提及“:大黄……其力沉而不浮，以攻决为用……兼利小便。”大黄其味苦寒，具有泻下攻积、清热泻火解毒、活血化瘀功效。大黄、大黄提取物及大黄复方制剂治疗糖尿病肾病(DN)临床疗效肯定,其作用机理可能与大黄抑制机体细胞因子、血管活性因子，促进血糖、血脂代谢，抑制肾小球系膜细胞增殖或促进肾小球系膜细胞凋亡等因素有关。尽管大黄提取物治疗DN的研究涉及上述诸多方面，研究已深入至分子层次，但取得了不少成绩，但尚存在一些问题，如有的实验研究仍滞留在现象的观察和机制的推测阶段，缺乏定量分析及各项指标相互关系的研究，缺少严格的科研设计。今后需要把现代最新研究成果与中医药防治DN理论体系有机的结合起来，加强多学科之间的综合研究。

[1] 林 兰,王洪武.糖尿病肾病中西医诊疗研究进展[J].辽宁中医杂志,2008，35(12):1951.

[2] 徐艳秋,黄 芳,王 怡.因虚致瘀理论与糖尿病肾病[J].中医药学报,2014,42(1)：7.

[3] 于 敏,史耀勋,田 谧,等.南征教授从毒损肾络立论治疗糖尿病肾病经验[J].中国中医急症,2009,18(1):74.

[4] 吴以岭,魏 聪,贾振华.从络病学说探讨糖尿病肾病的病机[J].中国中医基础医学杂志,2007,13(9):590.

[5] 于 晶,赵秀峰,袁晓环.糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].医学综述,2013,19(20):3757.

[6] 李 娜,孙 汇,旺 拓,等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344.

[7] 吕 飞,唐丽琴.炎症因子在糖尿病肾病相关信号通路中的作用[J].中国药房，2010,21(18):1706.

[8] 方岐莹,邵凤民.糖尿病肾病的发病机制及治疗进展[J].实用诊断与治疗杂志，2008,22(3):201.

[9] 郭 俊，陈莉明，常宝成，等.大黄为主中药灌肠治疗2型糖尿病肾病的研究[J].临床荟萃,2011,26(18):1595.

[10] 李 群,刘艳梅,张效科,等. 补肾祛瘀方治疗糖尿病肾病50例[J]. 陕西中医,2011,08:967-969.

[11] 都增强,康文娟.大黄糖肾胶囊治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J].陕西中医,2013,34(8):959.

[12] 熊智慧.大黄对糖尿病肾病患者血脂及TGF-β1水平的影响研究[J].海南医学院学报,2012,18(8):1066.

[13] 李春庆,杜浩昌,王济东,等.大黄联合替米沙坦片治疗2型糖尿病肾病蛋白尿疗效观察[J].中国中医急症,2011,20(3):347.

[14] 付健阳,张晓琳,田金英,等.红景天、蛹虫草、大黄配伍治疗代谢综合征的实验研究Ⅳ-对糖尿病大鼠肾脏保护作用[J].中国中药杂志，2013,38(22)：3961.

[15] 高宏杰,李敬华,李海燕,等.抗炎药中药有可能延缓糖尿病肾病的发生发展[J].辽宁中医药大学学报,2013,15(3):59.

[16] 杨 君,秦 英,赵 婓,等.大黄酸及大黄素对人肾小管上皮细胞增殖及TGF-β1启动子活性的调控作用[J].上海中医药大学学报,2013,27(5):70.

[17] 龚 伟,黎磊石,孙 骅,等.大黄酸对糖尿病大鼠转化生长因子β及其受体表达的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2006,15(2):101.

[18] 陶松青,何劲松.大黄素对糖尿病大鼠肾脏结缔组织生长因子表达的影响[J].现代中西医结合杂志,2010,19(24):3023.

[19] 贾忠辉，刘志红，郑敬民，等.大黄酸和辛伐他汀对db/db糖尿病小鼠脂代谢紊乱和肾脏保护作用的比较[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2006,15(3)：233.

[20] 艾智华，蔡红卫，张忠辉.大黄酸治疗大鼠糖尿病肾病的实验研究[J].第三军医大学学报,2004,26(4):304.

[21] 陈建伟,刘 玲,钟 玲.大黄酸对糖尿病肾病大鼠足突细胞nephrin 基因表达的影响[J].重庆医学,2013,42(31):3732.

[22] 郭 禹,李 岩,房 卉,等.大黄酸及大黄素诱导高糖大鼠肾小球系膜细胞的凋亡[J].中国组织工程研究,2013,17(44):7739.

[23] 李学娟,陈泽彬,魏 红,等.大黄素对高糖培养的GMC增殖、FN表达及p38MAPK 的影响[J].中国药理学通报,2014 Feb;30(2):233.

(收稿2014-11-15；修回2014-12-05)

糖尿病/并发症 肾病/中医药疗法 大黄

R587.2

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.04.054

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