婴儿泌尿系侵袭性真菌感染临床分析

樊剑锋，刘小荣，孟 群(首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科，北京 100045;通讯作者，E-mail:desin2000@sina.com)

泌尿系感染的病原通常以细菌多见，近年来随着广谱抗生素的大量使用，各种导管的应用及早产儿生存率的提高，小年龄患儿泌尿系侵袭性真菌感染亦逐渐增多。近年来我科先后收治了9例婴儿泌尿系侵袭性真菌感染，现总结分析临床资料如下，旨在提高对该类患儿的认识，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2010-01～2015-01入住首都医科大学附属北京儿童医院肾脏科病房的患儿，发病年龄在1岁以内。本研究经北京儿童医院伦理委员会批准，并获得家长知情同意。诊断依据中华医学会重症医学分会制定的《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南》［1］和中华医学会“念珠菌病诊治策略高峰论坛”专家组制定的《念珠菌病诊断与治疗:专家共识》［2］。

1.2 方法

回顾性分析患儿的临床资料，包括患儿年龄，性别，出生情况，临床症状和体征，抗生素的使用情况，实验室检查，治疗方法及转归。

2 结果

2.1 基本资料

共9例泌尿系侵袭性真菌感染患儿。男性患儿7例，女性2例。发病年龄为2-7个月，5例为小于32周早产儿和低出生体质量儿，曾入住新生儿重症监护病房。4例伴有泌尿系畸形。发病前均使用过抗生素，其中5例应用广谱抗生素。8例有侵入性操作史，其中5例有外周深静脉置管(PICC)接受静脉营养史，2例因泌尿系畸形留置导尿管，1例为膀胱造瘘长期留置引流管。

2.2 临床表现

7例有不同程度发热表现，6例以发热为首发症状，热型不规则。2例患儿无发热症状，表现为体温不升、低体温。7例出现不同程度的贫血，其中2例为重度贫血。6例出现不能用其他原因解释的喂养困难，4例呕吐腹胀，1例消化道出血。4例有尿路刺激症状，表现为尿频、排尿时哭闹。2例有间歇性呼吸暂停。1例有皮肤发花、低血压休克，1例合并水肿、蛋白尿和肾功能损害，1例出现惊厥。

2.3 辅助检查

6例患儿外周血白细胞正常范围为(4.0-8.0)×109/L，3 例患儿轻到中度增高为(11.3-15.6)×109/L，中性粒细胞比例轻度升高。5例患儿血C反应蛋白(CRP)中度升高(23-48 mg/L)，4例为显著升高(81-135 mg/L)。尿常规白细胞明显升高，其中1例蛋白尿(+)。5例CD辅助细胞(CD4)比例下降20%-25%，CD抑制细胞(CD8)比例升高40%-45%，NK细胞比例降低。IgG水平轻度下降。2例1，3-β-D葡聚糖抗原(G)试验阳性。

患儿分别送检2次尿细菌培养、尿真菌培养和血培养，9例患儿中段尿液细菌培养阴性。尿真菌培养均为念珠菌。其中5例为白色念珠菌，2例为热带念珠菌，1例为克柔念珠菌，1例为光滑念珠菌。血培养白色念珠菌阳性3例。

2.4 治疗及转归

5例白色念珠菌和2例热带念珠菌、1例光滑念珠菌感染患儿均接受氟康唑治疗，其中3例念珠菌血症患儿氟康唑剂量首日为12 mg/(kg·d)静点，继以6 mg/(kg·d)，直至血培养阴转，感染症状消失、体征消失后继续治疗14 d，总疗程为6-8周，并在治疗开始1周内进行扩瞳眼底检查除外念珠菌播散;其余5例患儿氟康唑6 mg/(kg·d)静点，症状体征消失后改为口服继续治疗2-4周，总疗程不低于4周。1例克柔念珠菌感染患儿因药敏试验显示氟康唑耐药，应用伏立康唑3 mg/kg静点，每12 h一次，2周后改为口服。5例早产患儿应用丙种球蛋白400 mg/(kg·d)静点支持治疗3-5 d;2例重度贫血患儿接受输血治疗。1例低血压休克患儿接受血管活性药物治疗。1例接受呼吸支持。共有8例患儿接受足疗程抗真菌治疗，临床治愈。1例克柔念珠菌感染患儿未完成全部疗程治疗，放弃后死亡。

3 讨论

泌尿系感染通常由细菌引起，但近年来随着抗生素的广泛应用及各种侵入性操作的开展，真菌所致的泌尿系感染在儿科逐渐增多。这些病例以念珠菌感染为主，多见于1岁以下的婴儿。尽管念珠菌为低毒力、定植于体内的菌株，由于婴儿尤其是低出生体质量早产儿免疫功能低下，存在全身真菌感染的危险，且感染症状通常不典型，甚至起病隐匿，容易漏诊误诊，病情会突然恶化［3］。相关资料显示，一旦进展为念珠菌血症，病死率可以高达39.2%，应引起临床医师足够的重视［4］。

发生侵袭性念珠菌感染的危险因素包括:接受广谱抗生素治疗、使用深静脉导管、胃肠外营养、住院时间长、ICU入住史、早产、中性粒细胞减少、糖尿病和糖皮质激素、免疫抑制剂使用史［5］。本组资料显示，发生泌尿系真菌感染婴儿均存在两种以上的危险因素，5例为低出生体质量早产儿，曾因生活能力差入住新生儿ICU，有外周深静脉置管(PICC)以及抗生素应用史。另外4例婴儿存在泌尿系发育畸形，因尿液引流不畅需长期留置引流管、易合并细菌感染从而有长期应用广谱抗生素史。分析这些患儿本身免疫系统发育不完善，较长期应用静脉置管、抗生素使用引发菌群紊乱，又进一步破坏了体内免疫屏障，多种危险因素协同作用，导致泌尿系真菌感染甚至真菌血症的发生。

婴儿泌尿系侵袭性真菌感染早期并无特异性表现，临床症状不典型，部分患儿甚至起病隐匿，临床容易忽视，亦不易与其他病原引起的感染相鉴别，由此，更需要临床医师格外重视。发热常常提示有感染的可能，但本组患儿并未全部发热，有2例早期仅表现为体温不升、喂养困难和腹胀呕吐，并且病情迅速进展，出现呼吸暂停，惊厥、低血压等严重并发症。因此，建议临床医师，针对泌尿系畸形患儿或者有易感因素的早产儿，一旦出现不能用其他病因解释的喂养困难、呼吸暂停、腹胀呕吐、排尿时哭闹、尿液混浊等症状时，应警惕泌尿系真菌感染的可能，需要积极寻找真菌感染的依据。本组患儿外周血白细胞正常或轻度升高，而CRP升高程度更明显，这一点不同于细菌感染，可能对诊断真菌感染有提示作用。

鉴于泌尿道常有念珠菌定植，不能仅根据尿液中检出念珠菌作出诊断。目前，泌尿系侵袭性念珠菌感染的诊断采用分级诊断模式，确诊需要病理组织检查证据，即膀胱镜活检或肾穿刺活检来支持诊断［6］。但实际临床工作中，婴儿通常难以耐受创伤性检查。因此，多采用临床诊断标准。本组患儿因年龄小、病情重均未行病理组织活检。因满足清洁尿白细胞增多、排除细菌感染、连续2次清洁中段尿真菌培养念珠菌生长，且2次均为同一种菌，临床诊断为泌尿系念珠菌感染。G试验可以作为念珠菌感染的早期指标，但患儿的免疫抑制程度、实验的灵敏度均可影响到检测结果，需要排除假阴性或假阳性的可能。还有研究者认为可以采用聚合酶链反应法(PCR)进行念珠菌菌株的鉴定，但该方法尚未完善，实验操作的标准化尚待建立。

侵袭性真菌感染的治疗分为一般预防，靶向预防，拟诊治疗和临床诊断治疗、确诊治疗等。由于是否进行及时治疗密切关系到婴儿侵袭性真菌感染的预后，专家建议针对易感患儿出现不明原因发热，广谱抗生素治疗无效者，在积极寻找病因的同时，可以经验性应用抗真菌治疗［7］。经验性治疗方案需考虑患儿血液动力学是否稳定，中性粒细胞是否减少。对于无低血压、感染性休克、非中性粒细胞减少的患儿，可以首选氟康唑。对低血压、中性粒细胞减少，且可能为克柔念珠菌感染的危重患儿，建议选用两性霉素B或棘白菌素类［8］。疗程需要针对个体进行全面综合分析，适当调整方案，疗程不宜过短，多数需要6-12周。本组资料显示，8例患儿经及时、足疗程氟康唑治疗，症状得以缓解，尚未显示出严重后遗症，提示临床及时发现和准确治疗的重要性。由于克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，一旦发现该菌株为致病菌，应采用伏立康唑治疗，相关资料显示［7］，伏立康唑对克柔念珠菌有相当好的治疗效果，不足之处是该价格昂贵，限制了在临床的应用。两性霉素B价格相对低廉，对念珠菌有快速杀菌活性，但其明显的肾毒性和输液相关全身反应限制了在婴儿的使用。本资料1例克柔念珠菌感染患儿，不能耐受两性霉素B，初期伏立康唑治疗效果较好，但后因经济原因未能完成足疗程治疗，放弃后死亡。

有学者提出［9］，早产儿合并真菌感染的发生率和病死率较高，且易发生神经发育损害，侵袭性念珠菌感染的重点应由治疗转向预防。预防用药的范围限于:出生体重低于1 000 g的早产儿、或胎龄≤27周的婴儿，应用静脉营养、使用广谱抗生素、进行外科手术后，或出生体重在1 000-1 500 g的患儿，处于真菌感染发生风险较高的新生儿监护病房。但这一建议目前尚缺乏大样本研究数据支持［10］。

总之，泌尿系侵袭性真菌感染易发生于低出生体质量早产儿，尤其是曾入住重症监护室、合并泌尿系畸形的婴儿。在这些患儿中规范抗生素的使用，注意各种侵袭性置管的消毒护理，降低真菌感染的发病率，临床医师在工作中及时发现识别高危患儿，尽早诊断尽早给予正规治疗十分关键。

［1］中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南［J］.中华内科杂志，2007，46(11):960-966.

［2］中华医学会“念珠菌病诊治策略高峰论坛”专家组.念珠菌病诊断与治疗:专家共识［J］.中国感染与化疗杂志，2011，11(2):81-95.

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