替吉奥联合奥沙利铂一线治疗晚期肝内胆管癌患者疗效和安全性评价

郝文胜，张东成，桂东，唐亮

作者单位：230031合肥市　解放军第105医院肿瘤二科

替吉奥联合奥沙利铂一线治疗晚期肝内胆管癌患者疗效和安全性评价

郝文胜，张东成，桂东，唐亮

作者单位：230031合肥市解放军第105医院肿瘤二科

第一作者：郝文胜，男，46岁。E-mail:hws69@sina.com

【摘要】目的评价替吉奥联合奥沙利铂（SOX）方案治疗晚期肝内胆管癌患者的临床疗效和安全性。方法19例晚期肝内胆管癌患者一线接受SOX方案化疗，即第1天给予奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注（2 h内滴完），第1～14天给予替吉奥80 mg. m2-1.d-1，分2次口服，休息7天，即每21天为1个周期。在化疗结束后评价疗效和毒副反应。结果19例患者均接受2个周期以上的SOX方案化疗，平均（4.3±1.8）周期；PR 3例（15.8%），SD 7例（36.8%），PD 9例（47.4%）。临床获益10例（52.6%）；平均疾病进展时间为（5.1±3.6）月，平均总生存时间为（8.5±6.5）月；主要的毒副反应为骨髓抑制17例、恶心/呕吐7例、外周神经毒性3例，均为I～II级。结论SOX方案一线治疗晚期肝内胆管癌患者有一定的疗效，毒性反应可耐受，值得临床进一步研究。

【关键词】肝内胆管癌；替吉奥；奥沙利铂；化疗

Efficacy and safety of S- 1 plus oxaliplatin as first- line treatment in patients with advanced intrahepatic cholangio-

carcinomas

Hao wensheng，Zhang dongcheng，Gui dong，et al. Second Department of Radiotherapy，105th Hospital of PLA，

Hefei 20031，Anhui Province，China

【Key words】Intrahepatie cholangiocarcinomas；S-1；Oxaliplatin；Chemotherapy

胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中发生在二级胆管及其远端的肝内小胆管的胆管癌被称为肝内胆管癌（Intrahepatie cholangiocarcinomas，ICCs）[1，2]，以手术治疗为主。对于失去手术机会的ICC患者行最佳支持治疗的平均生存时间不足6个月。到目前为止，针对该类患者尚无明确的姑息治疗指南。近20年来，化疗作为一种姑息治疗手段被广泛应用。随着奥沙利铂、替吉奥、卡培他滨等新型化学治疗药物的出现，化疗反应率有了很大程度的提高[3]。本研究旨在分析应用替吉奥联合奥沙利铂方案一线治疗的19例晚期肝内胆管癌患者的疗效和不良反应发生情况，现报道如下。

1　资料与方法

1.1病例来源我院2011年10月至2013年1月收治的经肝穿刺细胞学确诊的无法手术切除的晚期肝内胆管细胞癌19例，男12例，女7例；年龄（56.3±8.7）岁。所有患者KPS评分＞70分，预计生存期＞3个月。病理学类型为高分化腺癌11例，中低分化腺癌8例。11例因黄疸行经皮肝穿刺胆道引流术（Percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），5例在确诊时已发生肺转移，1例在确诊时已发生骨转移。

1.2治疗方法患者均签署化疗知情同意书。选用SOX方案化疗：即第1天给予奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司）130 mg/m2，静脉滴注（2 h内滴完），第1～14天给予替吉奥（S-1，日本Taibo制药公司）80 mg.m2-1.d-1，分2次口服，休息7天，即每21天为1个周期。每例患者接受6个周期的化疗。在使用奥沙利铂前，常规行止吐、护胃治疗，不使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防性治疗。当出现Ⅱ度以上的骨髓抑制时，给予相应的支持治疗。当患者拒绝化疗、疾病进展或者发生不良反应难以耐受时，停止化疗。

1.3疗效评价标准按实体瘤疗效评价标准2.0（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 2.0）评价治疗效果，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。按美国癌症研究所（NCI）化疗毒性分级标准（CTC）观察不良反应，分为0～Ⅳ级。根据奥沙利铂的感觉神经毒性分级标准，观察用药后的末梢神经反应，0级是感觉正常；Ⅰ级是遇冷后出现感觉异常或感觉迟钝，7天内症状完全消失；Ⅱ级是出现感觉异常或感觉迟钝，21天内完全消退；Ⅲ级是感觉异常或感觉迟钝，21天内不能完全消退；Ⅳ级是感觉异常或感觉迟钝，伴功能障碍。疾病进展时间（Time to progression，TTP）是从患者开始化疗到出现疾病进展的时间；总生存（Overall survival，OS）是从患者化疗开始到因各种原因引起死亡的时间。

1.4统计学处理计量资料以（x±s）表示，应用Kaplan-Meier法估计生存率。统计分析在SPSS 13.0软件中完成。

2　结果

2.1临床疗效19例患者均接受2个周期以上SOX方案化疗，平均（4.3±1.8）周期。在化疗结束后评价治疗效果及毒副反应，结果PR 3例（15.8%），SD 7例（36.8%），PD 9例（47.4%）。临床获益10例（52.6%）。随访截止至2013年7月21日，患者全部死亡，平均TTP为（5.1±3.6）月，平均OS为（8.5±6.5）月，其TTP和OS曲线见图1、图2。典型患者化疗前后腹部CT表现见图3。

2.2毒副反应主要毒副作用有外周神经毒性、骨髓抑制、消化道反应，均为I～II级，未出现与治疗相关的死亡。出现贫血及中性粒细胞和血小板减少的患者均在化疗结束后自行恢复。最常见的非血液学毒性是恶心、呕吐，其次是外周神经毒性，在停用化疗药物后症状自行缓解（表1）。

3　讨论

全世界胆管癌发病率占消化系统恶性肿瘤的3%左右，其中大约五分之一的胆管癌为肝内胆管癌[4，5]。最近几年，肝内胆管癌的发病率呈现逐年升高的趋势[6]。肝内胆管癌的恶性程度高，治疗首选手术切除，但大部分患者确诊时已经失去手术机会[7]，对体能评分较高的晚期胆管癌患者进行化疗，能够延长患者生存时间，在一定程度上能提高生活质量[8，9]。目前，临床对肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹部癌等进行了深入的研究[10]，发现肝内外胆管癌在分子水平、，临床行为及对化疗的反应上有其特点，部分研究显示肝内胆管癌的预后比肝外胆管癌差[11]。我们旨在对肝内胆管癌进行研究。针对晚期肝内胆管癌有效的药物有奥沙利铂、顺铂，吉西他滨、卡培他滨、替吉奥等，然而有效的联合化疗方案还没有统一的标准[12]。

替吉奥（S-1）是氟尿嘧啶类抗肿瘤口服药，最先由日本Taibo制药公司研制开发，由替加氟和吉美嘧啶或奥替拉西钾共同组合而成。吉美嘧啶能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于延长血中和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶有效药物浓度时间，从而达到与5-氟尿嘧啶持续静脉滴注类似的疗效。奥替拉西钾能够阻断5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服给药之后，奥替拉西钾在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而降低5-氟尿嘧啶导致的胃肠道不适。

奥沙利铂为新型铂类抗肿瘤药，其药理学特点与其他铂类抗肿瘤药物相似，也是以DNA作为靶作用部位，从而阻断DNA的转录与复制。奥沙利铂结合DNA后形成复合结构，更加牢固和紧密，因此认为奥沙利铂拥有更加强烈的细胞毒作用。而且，奥沙利铂与多种抗肿瘤药物，如吉西他滨、伊立替康、5-氟尿嘧啶等有协同增加药效的作用[13]，因而可以联合使用。大量临床试验证实奥沙利铂联合替吉奥方案在消化道肿瘤，尤其是胃癌、肠癌中疗效好、安全性高，得到了广泛的应用和认可，但其在胆管癌中的使用仅在国外有小样本的报道。

我们的研究发现在晚期肝内胆管癌应用SOX方案的有效率为15.8%，临床获益率为52.6%，中位生存时间为8.5个月。应用SOX方案的主要不良反应为贫血、白细胞下降、外周神经毒性、恶心/呕吐，均为I～II级，可耐受，没有发现严重的不良反应，不良反应发生情况与在胃癌中的应用相似。

本研究说明SOX方案对晚期肝内胆管癌有一定的疗效，安全性较高，可在一定程度上延长患者生存时间。因肝内胆管癌发病率低，本研究纳入的病例数有限，故SOX方案在晚期肝内胆管癌治疗中的地位有待进一步的大样本研究。

【参考文献】

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[8]Furuse J，Okusaka T，Boku N，et a1. S-1 monotherapy as firstline treatment in patients with advanced biliary tract cancer:a multicenter phase II study. Cancer Chemother Pharmacol. 2008，62（5）:849-855.

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[11]Komuta M，Govaere O，Vandecaveye V，et al. Histological diversity in cholangiocellular carcinoma reflects the different cholangiocyte phenotypes. Hepatology，2012，55（6）:1876-1888.

[12]徐长风，陈思翰，李凌.原发性肝癌的化疗与分子靶向治疗进展.实用肝脏病杂志，2014，17（3）：228-230.

[13]Raymond E，Chaney SG，Taamma A，et al. Oxaliplatin are view of preclinical and clinical studies. Ann Oneol，1998，9（10）: 1053-1057.

（收稿：2014-08-22）

（本文编辑：陈宗炳）

·短篇论著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.023