间变大细胞淋巴瘤伴有皮肤损害2例报道及文献复习

谯艳妮 朱易萍 郭霞(四川大学华西第二医院儿科,四川成都 610041)

间变大细胞淋巴瘤伴有皮肤损害2例报道及文献复习

谯艳妮 朱易萍 郭霞△
(四川大学华西第二医院儿科,四川成都 610041)

摘 要 间变大细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一个独立亚型。儿童间变大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)侵袭性较强,进展快,在诊断初期极易误诊,延误了治疗,从而影响预后。本文将我科确诊的2例伴有皮肤损害的间变大细胞淋巴瘤进行总结及相关文献复习。

关键词:间变大细胞淋巴瘤;皮肤损害

Anaplastic large cell lymphoma with skin involvement:2 cases report and literature review

Qiao Yan-ni,Zhu Yi-ping,Guo Xia△
(West China Second Hospital,Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041)

间变大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)是非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的一个独立亚型,其发病率占成人NHL的3%,占儿童NHL 的10% -20%[1],仅次于淋巴母细性淋巴瘤(Lymphoblastic lymphoma,LBL)和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma,BL)[2]。儿童ALCL侵袭性较强,常侵犯淋巴结、皮肤、骨和肺,进展快。现将我院诊治的2例伴有皮肤损害的ALCL患儿临床资料进行报道。

1 病例介绍

患儿1:女,8岁11月。因“发现颈部包块1+m,发热15 d,加重伴皮肤破溃及呼吸困难5 d”于2014年4月30日入院。患儿于受凉后反复出现颈部包块,伴发热,无盗汗、消瘦、皮疹、关节肿痛等表现,在院外多次考虑“颈淋巴结炎”,经多次抗感染治疗无明显好转。仍反复发热,颜面及颈部肿胀进行性加重,伴有颈部皮肤破溃及呼吸困难,就诊于深圳市儿童医院,骨髓检查示:骨髓增生明显活跃,粒红巨三系均未见明显异常,全片可见少量噬血组织细胞;淋巴结病理活检示:左腋下间变大细胞淋巴瘤,ALK阳性,考虑“淋巴瘤”,转至我院就诊,淋巴结活检病理切片经华西医院病理科会诊后诊断为“间变性大细胞淋巴瘤”。入院查体:T 36.9℃,P 120次/分,R 40次/分,BP 96/ 61mm Hg,W 23 kg,贫血面容,表情痛苦,端坐呼吸,吸气性三凹征阳性,颜面、颈背部、胸壁皮肤呈非凹陷性水肿,伴有局部皮肤发红、皮温增高、触痛明显,左颈部皮肤破溃,可见少量脓性分泌物,双侧颌下可扪及包块,质韧,活动度差,肿胀明显,边界不清,左侧颈部包块局部皮肤可见渗液,双侧腋窝可扪及多个淋巴结肿大,最大约2×3 cm,质韧,融合,不易推动。腹部饱满,肝脏右肋下约4 cm,剑下5 cm,质中,缘钝,脾脏肋下触及,神经系统查体未见异常。辅查:血常规:WBC 72.9×109· L-1,中性粒细胞百分比95%,淋巴细胞百分比1%,单核细胞百分比10.9%,Hb 86 g·L-1,PLT 240×109·L-1,C反应蛋白68 mg·L-1。肝肾功、电解质及尿酸均未见明显异常;EBVIg M、乙肝标志物、HIV及梅毒抗体、TORCH、血培养、痰培养均为阴性;骨髓检查、脑脊液检查未见异常。头、颈、胸腹部CT 示:1、颅内未见确切异常;2、颈部软组织肿胀,左侧颈内皮肤增厚,咽后壁软组织增厚,喉部壁增厚;3、双侧肺门和纵膈肿大淋巴结,双侧腋窝淋巴结增大,腹主动脉旁、腹腔干周围、肠系膜根部、右侧闭孔区及双侧髂血管旁见多发淋巴结肿大,考虑淋巴瘤可能;4、双侧胸腔积液,盆腔少量积液,胸腹部软组织肿胀。诊断:间变大细胞淋巴瘤III期。按中国小儿肿瘤协作组B细胞性非霍奇金淋巴瘤治疗方案进行正规化疗,在给予VCP方案化疗后2 d体温降至正常,5 d后破溃皮肤痂壳形成,部分脱落,8 d后皮肤破溃处愈合,肝脏明显回缩。此后,患儿于我院定期规律化疗后停药。3月前患儿出现反复高热,伴有颈后部及左下腹可扪及皮下结节,左侧颈部、右侧腋窝及双侧腹股沟可扪及数枚肿大淋巴结,肝脏肿大,肋下2-3 cm,剑突下5 cm。复查骨髓检查:骨髓粒红比例正常,原幼淋巴细胞1.5%。腹部彩超提示:肝门处淋巴结长大,肠系膜淋巴结长大,经抗感染治疗无效,考虑肿瘤复发可能,给予“ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)+地塞米松”化疗后,患儿体温正常,皮下硬结及淋巴结消退。在给予第三次“ICE+地塞米松”方案化疗时患儿再次出现发热、进行性头痛,无喷射性呕吐、意识改变、性格改变、活动障碍、视物模糊等表现,脑脊液检查提示:有核细胞30× 106·L-1,分类不明占21%,查见幼稚细胞,蛋白阳性,糖减低,氯化物减低,乳酸脱氢酶升高,考虑中枢系统浸润,经鞘注治疗7次后缓解。现患儿休疗期体温仍有反复,无新发包块,带病存活中。

患儿2:女,9岁11月。因“右侧颈根部肿块反复肿大6 m,皮肤破溃20 d”于2014年5月入院。患儿于受凉后反复出现颈根部包块,局部皮肤红肿,皮温高,触痛,低热、多汗、食欲差表现,无盗汗、消瘦、皮疹、关节肿痛等,院外抗感染治疗后包块可消退。20天前患儿再次出现肿块进行性长大,约3×4 cm时,伴有皮肤破溃,抗感染治疗效果欠佳,皮肤破溃处逐渐扩大,伴发热、气促、全身水肿,胸部CT示:1、双侧颈动脉鞘、颈后三角、颈根及右侧腋窝淋巴结增多;2、右肺尖及下叶背段散在斑片及纤维条索影,多系炎性;3、右侧胸腔少量积液;4、心脏大小形态未见异常;5、右侧胸壁及颈部软组织肿胀。患儿呼吸困难明显加重,于外科行颈部包块活检和胸腔闭式引流后入我院。入院查体:T 38.4℃,R 40次/分,P 143次/ 分,BP 110/73 mm Hg,W 24 kg,面罩吸氧下经皮血氧饱和度92%。一般情况欠佳,端坐呼吸,口唇苍白,皮肤黏膜无黄染,右腋下皮肤破溃伴流脓,约5×5 cm大小,全身皮肤无出血点,可见中度水肿,以颜面部、四肢、腹壁为主,压之凹陷,无波动感。右颈前区皮肤质硬,伴有红肿及压痛,未见破溃。右侧颌下扪及一7×4 cm大小融合淋巴结,局部有触痛,无红肿及破溃。右侧胸壁见胸腔闭式引流管,周围皮肤红肿伴脓性分泌物。双肺呼吸音粗糙,右肺呼吸音较左侧稍减低,双肺可闻及湿啰音。腹软,肝肋下10 cm,剑下10cm,脾未触及,四肢关节及神经系统查体未见异常。辅查:血常规: WBC15.9×109·L-1,中性粒细胞百分比83.1%,淋巴细胞百分比5.9%,单核细胞百分比10.9%,Hb107 g·L-1,PLT 111×109· L-1,C反应蛋白76 mg·L-1;肝肾功及电解质未见明显异常; EBV-IgM、乙肝标志物、HIV及梅毒抗体、TORCH为阴性;骨髓检查、脑脊液检查未见异常。头颅+胸腹部CT提示:1、右侧颞部头皮软组织肿胀,颅内未见确切异常。2、右侧胸腔积液,右肺下叶部分压迫性肺不张;左侧胸腔中量积液;心包少量积液;3、双肺有斑片影和小结节片影,并见肺间质改变;4、双侧腋窝及颈根部淋巴结明显增大,以右侧为著,部分融合,双侧肺门及纵膈淋巴结增大;胸壁软组织增厚、肿胀。5、肝大,肝内淋巴瘀滞,提示肝功能受损;胆囊壁稍增厚强化,胆囊窝见少量积液;右侧股深血管旁及闭孔区淋巴结增大,盆腔少量积液。淋巴结病理活检提示“ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤”,免疫组化染色提示CD30(+)、ALK-V(+)、粒酶B (+)、LCA(+/-)、CDζ(-)、CD20(-)、CD15(-)、MPO(-)、Ki67阳性率70%。诊断:间变大细胞淋巴瘤III期。按中国小儿肿瘤协作组B细胞性非霍奇金淋巴瘤治疗方案进行正规化疗,首先给予VCP方案减轻肿瘤负荷,患儿病情无明显好转,仍有反复发热、气促,继续予以A方案化疗,化疗后3d体温降至正常,7d后破溃皮肤愈合,见部分痂壳形成,12d后皮肤痂壳全部脱落,包块缩小,肝脏明显回缩,好转出院。后患儿定期于我院规律化疗,现患儿已停药,无病存活中。

2 讨论

ALCL亦称ki-1淋巴瘤,根据其分子生物学和临床特点,可分为3种类型:间变淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性(ALK+)原发系统性ALCL,ALK阴性(ALK-)原发系统性ALCL及原发皮肤性ALCL[3]。ALCL表达CD30(Ki-1抗原),部分ALCL同时还表达ALK。研究发现,47%~84%的ALCL存在t(2;5)(P23;g35)染色体易位,导致2号染色体上的ALK基因和5号染色体上的NPM基因融合,产生NPM-ALK融合蛋白,促使细胞恶性转化[4],是否存在ALK基因的异常表达在临床特征和治疗及预后上有着很大的差异。

ALK+原发系统性ALCL常累及淋巴结和淋巴结外部位,儿童患者更易出现淋巴结外侵犯,如皮肤、骨、软组织、肺和肝,而肠道和中枢神经系统受累罕见[5]。其中,皮肤损害较为常见,约占21%,主要表现为局部皮肤红、肿、热、痛,以及破溃、流脓。本文两例患者均出现了淋巴结肿大及皮肤受累表现,但由于该病临床少见,虽近年来对本病的文献报道逐渐增多,但总体上医务人员尤其是基层医院医务人员对本病的认识仍不足,以致患儿自起病至诊断明确时间间隔较长,治疗时病情危重。因此,本病的诊断要在认识本病的基础上,结合临床表现及治疗反应进行诊断,及时进行病理活检及免疫组化检查明确诊断。

国外研究证实ALK+患者的5年存活率接近为80%[6],而ALK-的则为40%[7]。成人ALCL多采用中高度恶性NHL的治疗方案(如CHOP、MACOP-B、F-MACHOP)。而多数儿童ALCL患者ALK表达阳性,常伴有B组症状,目前国际上多采用B细胞淋巴瘤的短程、强烈化疗方案,5年EFS可达65~ 75%,复发多发生在确诊后的15月内,复发后仍可获得较高的二次缓解率,长春花碱可单独用于多次复发患儿的治疗[8]。

随着分子生物学和遗传免疫学的发展,越来越多的治疗手段如靶向治疗、基因治疗等有可能成为将来治疗的主要方向。CD30在肿瘤组织过表达而在正常组织很少表达,被认为是一个靶向治疗很有前途的靶点,体内外研究均证实抗CD30单克隆抗体对ALCL有治疗价值[9-11]。因此,联合靶向治疗、基因治疗在未来可能成为本病主要的治疗手段。

参考文献

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2 Falini B,Pileris S,Zinzani PL,et al.ALK+lymphoma:Clinicopathological findings and outcome[J].Blood,1999,93(8):2697 -2706.

3 Stein H,Foss HD,Durkop H,et al.CD30(+)anaplastic large cell lymphoma:A review of its histopathologic,genetic,and clinical features[J].Blood,2000,96(12):3681-3695.

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7 Jaffe ES,Harris NL,Stein H,et al.Tumors of haematopoietic and lymphoid tissues:world health organization classification of tumors [M].Lyon,France:IARC Press,2001.

8 杨菁,金玲,郑胡镛,等.儿童间变性大细胞淋巴瘤38例临床特征及疗效观察[J].中华儿科杂志,2012,50(3):223-226.

9 Zhang M,Yao Z,Zhang Z,et al.Effective therapy for a murine model of human anaplastie large cell lymphoma with the anti-CD30 monoclonal antibody,HeFi-1,does not require activating Fc receptors[J].Blood,2006,108(2):705-710.

10 Pasclualucei L,Wasik M,Teicher BA,et al.Antitumor activity of anti-CD30 immunotoxin(Ber-H2/saporin)in vitro and in severe combined immunodeficiency disease mice xenografted with human CD30+ anaplastic large cell lymphoma[J].Blood,1995,85(8): 2139-2146.

11 Hübinger G,Scheffrahn I,Müller E,et al.The tyrosine kinase NPM-ALK,associated with anaplastic large cell lymphoma,binds the intracellular domain of the surface receptor CD30 but is not activated by CD30 stimulation[J].Exp Hematol,1999,27(12):1796 -1805.

综 述

(收稿日期：2015-11-1)

通讯作者:△郭霞,女,副主任医师,主要从事儿童血液/肿瘤性疾病临床工作,Email:guoxkl@163.com。

作者简介:谯艳妮,女,住院医师,主要从事儿科临床工作,Email:yanniqiao@sina.cn。