不同方案初次治疗川崎病的疗效观察

2015-04-03 11:46米尔扎提海维尔孟广雨程秋婷季雪红赵冬梅
实用临床医药杂志 2015年9期
关键词:川崎病冠状动脉治疗

米尔扎提·海维尔, 孟广雨, 程秋婷, 季雪红, 赵冬梅

(新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市第一人民医院(儿童医院)风湿免疫科, 新疆 乌鲁木齐, 830002)

不同方案初次治疗川崎病的疗效观察

米尔扎提·海维尔, 孟广雨, 程秋婷, 季雪红, 赵冬梅

(新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市第一人民医院(儿童医院)风湿免疫科, 新疆 乌鲁木齐, 830002)

摘要:目的探讨不同方案初次治疗川崎病(KD)的疗效。方法124例典型川崎病患儿根据病情分别给予4种治疗方案。A组给予IVIG 2 g/kg治疗; B组给予甲基强的松龙+乌司他丁治疗;C组给予IVIG+乌司他丁治疗;D组给予IVIG+甲基强的松龙治疗。观察初次治疗后各组患儿体温及冠状动脉的变化情况。结果A组52例患儿(81.25%)治疗后体温在48 h内正常,3例(4.76%)出现冠脉瘤(CAA)。B组所有患儿体温均在48 h内正常,7例(15.56%)治疗后出现CAA。随访3月,A组与B组治疗方案对患儿发生CAA的风险无显著差异(P>0.05)。C组7例患儿治疗后48 h内体温均正常。D组6例(75%)患儿在治疗后48 h内体温正常,未发生冠脉扩张。结论甲基强的松龙联合乌司他丁治疗川崎病能更好地控制体温,且治疗后发生冠脉损害的风险与IVIG方案相比无显著差异。

关键词:川崎病; 治疗; 初次; 冠状动脉

川崎病(KD)即皮肤黏膜淋巴结综合征,是儿童时期常见的一种以全身血管炎为主要病变的急性发热性自限性疾病。目前,大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)联合阿司匹林是治疗川崎病的公认的有效方法。文献[1-6]报道,有10%~20%患儿经过首次IVIG治疗后,仍有部分患儿持续发热或热退后再次发热,称为IVIG无反应川崎病或耐药川崎病[7]。对于该类患者的治疗,国内外大多学者[8-9]赞同使用第2次甚至第3次IVIG治疗,在治疗失败后再选择联合激素、乌司他丁、生物制剂或免疫抑制剂等方法[10]。而对于在KD的初期即给予激素或乌司他丁治疗,目前国内外学者[11]仍存在争议 。本研究观察不同初治方案对川崎病临床结局的影响,探讨不同方案的疗效及安全性,现报告如下。

1资料与方法

1.1 一般资料

本研究为开放性临床观察研究,选取2011年1月—2013年12月在乌鲁木齐儿童医院风湿免疫科住院的患者,所有患者均符合2002年第5届国际川崎病会议修订的KD诊断标准[12]并按期随访,合并巨噬细胞活化综合征(MAS)者符合Ravelli 2005年诊断指南中的相关标准[13]。排除标准:不典型川崎病;合并或继发细菌感染者;未完成治疗自动出院者。

1.2 研究方法

根据患者入院时的病情由主治医生向家长提供治疗方案:病程在10 d之内的,首选IVIG治疗(A组)。如家长因经济等原因拒绝接受IVIG治疗的给予备选方案,静脉甲基强的松龙+乌司他丁(B组),治疗前进行充分告知,签署知情同意书后治疗。病程超过10 d或合并冠脉损害者给予IVIG+乌司他丁(C组)。合并巨噬细胞活化综合征(MAS)者给予IVIG+甲基强的松龙(D组)。

A组: IVIG(山东泰邦生物制品有限公司生产)于病程的5~10 d内给予2.0 g/kg, 在8~12 h内一次冲击治疗。48 h后体温不降或再次发热者给予2次IVIG 2.0 g/kg冲击治疗。B组:静脉甲基强的松龙(辉瑞公司生产)15 mg/kg×3 d, 改口服泼尼松1~2 mg/(kg·d), 4周内减停,联合静脉乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司)15 000 U/(kg·d)×5 d, 分3次。48 h后体温不降或出现中度以上冠脉瘤者给予IVIG 2.0 g/kg补充治疗。C组: IVIG 2.0 g/kg, 在8~12 h内一次冲击治疗,联合静脉乌司他丁15 000 U/(kg·d)×5 d, 分3次。D组: IVIG 2.0 g/kg, 在8~12 h内一次冲击治疗,联合甲基强的松龙15 mg/kg×3 d。

所有患者基础治疗为口服阿司匹林肠溶片50 mg/(kg·d), 潘生丁片5 mg/(kg·d), 维生素E胶囊20 mg/(kg·d)×2周;体温正常72 h后阿司匹林肠溶片减量为5 mg/(kg·d), 8周时行心脏彩超(美国VOLUSONE8)复查冠状动脉,正常时停用阿司匹林肠溶片及所有药物,不正常者继续服用至正常时停用。联合甲基强的松龙治疗组,体温正常72 h后阿司匹林减量为10 mg/(kg·d)×2周,再减为5 mg/(kg·d)。

1.3 观察指标

主要指标:治疗前,治疗后5~6 d及3个月时冠状动脉的变化。由超声室主治医师职称人员进行心脏超声检查,于治疗前,治疗后5~6 d及病程第3、4、8周和3、6、12个月进行心脏超声跟踪随访检查,了解冠状动脉情况。本研究只描述冠状动脉内径的大小,不包血管内膜的变化;冠状动脉扩张的超声心动图诊断标准[14]: <3岁冠脉内径≤2.5 mm,3~9岁冠脉内径≤3.0 mm, ≥9岁内径≤3.5 mm为正常(0度);轻度扩张(Ⅰ度):瘤样扩张明显而局限,内径<4 mm; 中度冠脉瘤(Ⅱ度):可为单发、多发或广泛性、内径为4~7 mm;重度巨大冠脉瘤(Ⅲ度):巨瘤内径≥8 mm, 多为广泛性,累及1支以上。

次要指标: ① 治疗后热退时间是以降至37.0 ℃后维持正常水平48 h以上为标准,计算开始治疗后体温在4、8、12、24、48 h内降至正常的例数; ② 观察治疗后48 h治疗无效的例数,以及二次用药后的结局。

2结果

2.1 入选患者的临床资料

共有124例患者,汉族116例,维族8例,男87例,女37例,男∶女=2.35∶1。初次选择A组治疗64例,男49例(76.56%), 女15例(23.44%), 年龄小于3岁41例(64.06%), 3~9岁23例(35.94%)。B组治疗45例,男28例(62.22%), 女17例(37.78),年龄小于3岁21例(46.67%), 3~9岁21例(46.67%), 大于9岁3例(6.66%)。C组治疗7例,均为男性,且年龄均小于1岁,平均年龄为5.4个月,有6例病程超过10 d, 入院时均伴有不同程度冠脉扩张,其中1例3月患儿左侧冠脉内径形成12 mm冠脉瘤。D组治疗8例,均合并巨噬细胞活化综合征,年龄大于3岁7例,最大者为12岁,最小6个月;其中1例患儿在3年内2次患病,均合并巨噬细胞活化综合征;1例12岁患者因同时出现无菌性脑炎、巨噬细胞活化综合征、多脏器功能不全给予血液滤过治疗。124例患者进行了至少3个月的随访观察,其最长随访时间3年。

2.2 疗效评估

热退时间: A组 64例患儿治疗48 h体温正常者52例(81.25%), 12例(18.75%)IVIG初次治疗后体温无反应。B组45例,治疗48 h体温正常者45例(100%)。C组7例,体温均在24 h正常。D组8例患儿,48 h内正常者6例(75%)。A组与B组患儿在热退时间上经比较差异有统计学意义(P<0.001)。因C组、D组病例数少,未进行统计分析。

2.3 二次用药情况

A组64例患者中, 12例(18.75%)治疗后48 h仍发热,对其中9例给予第2次IVIG(2.0 g/kg)治疗,有2例体温正常, 3例同时加用乌司他丁后体温正常,3例加用甲基强的松龙+乌司他丁后体温正常,1例给予3次IVIG(均为2.0 g/kg)治疗后失败,加用静脉甲基强的松龙2 mg/(kg·d)后体温正常;其余3例给予静脉甲基强的松龙治疗后体温正常。12例无反应KD患儿经2次IVIG治疗及联合甲基强的松龙/乌司他丁治疗,仅有1例形成中度冠脉瘤。B组45例患儿体温均在治疗48 h内正常,其中1例患儿为2次川崎病合并低蛋白血症,在治疗8 d后出现中度冠状动脉瘤,加用IVIG 2.0 g/kg治疗。1年后随访,患儿冠脉为轻度扩张。另1例在2周后再次发热,冠状动脉出现中度瘤样扩张,使用IVIG 2.0 g/kg后体温正常。C组的7例患儿病程均超过10 d,治疗后体温均在48 h内正常,无第2次用药情况; D组的8例中,2例联合乌司他丁治疗,其中1例因多脏器功能不全给予血液滤过; 1例因2次患川崎病均合并巨噬细胞活化综合征,在给予IVIG+静脉甲基强的松龙冲击治疗后体温不降,给予环孢菌素A静脉治疗后体温正常。

治疗前后冠状动脉的变化:在A组的64例患者中,47例(73.43%)在治疗前、治疗后以及随访中冠状动脉均未发现扩大。有3例(4.7%)治疗前有轻度冠脉扩张(Ⅰ),2例治疗后1周冠脉正常,1例治疗后为中度冠脉(Ⅱ)扩张,1年时复查冠脉内径正常。3例患儿治疗前冠脉正常,在治疗过程中2例(4.7%)发生轻度扩张,1例为中度冠脉瘤。在随后的1年随访中,3例患儿冠脉均恢复正常。11例(17.19%)患儿在治疗前及治疗后的复查中均有轻度(Ⅰ)或中度的冠脉(Ⅱ)扩张,在之后3~12个月随访中,冠脉均恢复正常。B组45例患儿中, 32例(71.11%)治疗前,治疗后以及3个月随访冠状动脉均无扩大。6例(13.33%)治疗前有轻冠脉扩张,2例治疗后1周冠脉正常,4例第3月随访时均正常。7例(15.56%)治疗前冠脉正常,治疗后有5例出现轻度(Ⅰ)冠脉扩张,2例为中度冠脉瘤;其中1例为4岁女孩,第2次患川崎病,左侧冠脉5.4 mm,右侧冠脉5.6 mm,呈瘤样扩张,30个月随访左侧冠脉3.1 mm,右侧冠脉2.9 mm,运动负荷心电图未见异常;另1例8个月女婴,体温正常2周后再次发热,冠状动脉出现中度瘤样扩张,左侧冠脉3.0 mm, 右侧冠脉4.6 mm, 1年随访时左侧冠脉3.0 mm, 右侧冠脉3.7 mm, 球样扩张。A组与B组在治疗前、治疗后及3个月随访结果相比,2组治疗对冠脉结局没有影响(P>0.05)。

C组的7例患儿治疗时热程均超过10 d, 有6例治疗前均有不同程度冠脉扩张。其中3例为轻度(Ⅰ)冠脉扩张,呈瘤样或串珠样改变,2例在3个月时正常,1例在9个月时冠脉正常。2例为中度冠脉瘤样改变,1例治疗前左侧冠脉内径6.2 mm, 右侧冠脉6.5 mm, 3个月复查左侧冠脉内径4.8 mm, 右侧冠脉5.3 mm, 另1例在第9个月时瘤体消失;1例热程超过20 d的3个月男婴,右侧冠脉内径形成12 mm巨大冠脉瘤,伴心力衰竭、心包积液,加用前列地尔、肝素等抗凝治疗, 8周后右侧冠脉为8.0 mm瘤样,目前随访30个月,右侧冠脉为4.8 mm瘤样扩张。D组的8例患儿中,治疗前后冠状动脉均无扩大, 3个月随访时冠脉正常。

3讨论

目前川崎病已取代风湿热成为全世界尤其是发达国家儿童获得性心脏病的第一位病因,而且是造成青少年及成人早发心血管疾病的重要原因[15-16]。多项研究[17-19]表明免疫系统的异常激活所致血管炎为其主要发病机制和病理改变。应用大剂量IVIG可显著减轻免疫系统异常激活,降低细胞因子水平,改善临床症状,减轻冠脉损伤[20-23]。然而,仍有部分患儿对IVIG的治疗无反应,成为急性期KD治疗的难点之一[24-26]。

国内外多项研究[4, 27-30]证实,对于初次IVIG治疗失败的患儿加用激素或初次IVIG联合激素治疗可缩短发热时间、快速降低炎症指标的水平、减少冠脉瘤的发生。也有日本学者研究,对IVIG无反应KD给予乌司他丁治疗有效。本组对于124例KD患儿初次治疗采用不同联合方案进行研究,从热退时间上显示,治疗后48 h内体温正常者比例以皮质激素联合乌司他丁组最佳,与文献报道一致[27-30], 其次为IVIG联合乌司他丁组(42.85%, 3/7)。但IVIG联合乌司他丁组与IVIG联合皮质激素组例数较少,尤其是IVIG联合皮质激素组患儿均为合并MAS的重症病例,对结果有一定影响。从二次用药情况上看(排除合并MAS因素),IVIG组治疗失败比例为18.75%(12/64), 与文献报道一致[4, 31-34], 这当中有6例给予第2次IVIG治疗,仅2例治疗后体温正常,占33.3%; 4例无效,其中1例使用3次IVIG后又加用激素后体温得以控制。第2组(皮质激素联合乌司他丁)中有1例在体温正常10 d后再次发热,并出现中度冠脉瘤,给予IVIG补充治疗后体温正常;第3组(IVIG+乌司他丁)无失败病例,治疗后均于48 h内体温正常。第4组(合并MAS)8例中(IVIG+甲基强的松龙)有2例失败,分别联合环孢菌素A、乌司他丁及血液滤过治疗后缓解。

乌司他丁(UTI)是一种胰蛋白酶抑制剂,也是一种多形核白细胞(PMN)抑制剂和自由基清除剂及抗内源性休克作用的药物。有研究表明,在KD早期应用乌司他丁能阻断PMN的致病途径,抑制PMN对纤维蛋白和弹性蛋白的破坏,起到预防CAA及冠状动脉狭窄的形成等并发症。Sundel等[27]对耐IVIG患者给予静脉滴注5~9 d的乌司他丁后有效地控制了体温。日本学者[35-36]在1998—2009年对369例KD患儿使用乌司他丁联合阿司匹林及IVIG(试验组)治疗,与IVIG加阿司匹林标准治疗进行对照发现,冠状动脉病变发生率(3%)明显低于标准对照组(7%), 需要再次IVIG治疗的比率(13%)也明显低于标准对照组(22%), 对重症患者的疗效更佳。但B组中有1例患儿为相隔2年后再次发病,治疗前冠脉正常,治疗后体温正常,但冠脉出现中度冠脉瘤,在30个月后随访为冠脉为轻度扩大,瘤体消失。潘晶莹[37]提出,KD复发病例冠状动脉损害的发生率明显增高,巨大冠脉瘤的发生率也高于初次发病病例的1.5~2倍。通过本组复发病例提示,对于复发患儿应积极给予IVIG+皮质激素和/乌司他丁的联合治疗方案,尽可能地阻止冠脉的损害。

本研究124例患儿中有6例在发病10 d内未能到诊断,未给予及时IVIG治疗。1例3个月男婴,虽然初始给予IVIG 400 mg/kg×3 d治疗,但体温不降,至20 d时已形成右侧12 mm冠脉瘤,在给予IVIG 2.0 g/kg基础上,联合乌司他丁及前列地尔等抗凝积极治疗,体温正常, 8周复查冠脉瘤缩小至8.0 mm, 现已随访30个月,扩大的冠脉4.8 mm。有6例轻、中度冠脉扩张患儿,联合乌司他丁治疗后,扩大的冠脉在9个月内均恢复正常。通过研究显示,IVIG+乌司他丁治疗对于冠状动脉损害有改善作用,能缩短其恢复的时间[38-39]。D组中有8例为合并MAS患儿,给予IVIG联合甲基强的松龙治疗后进行了3个月以上的随访,无1例发生冠脉扩张。

本研究结果显示,无论IVIG联合甲基强的松龙或乌司他丁,还是甲基强的松龙联合乌司他丁治疗,均可较好地控制体温,减少IVIG治疗失败的概率[40-41]。在发生冠状动脉瘤的风险上,甲基强的松龙联合乌司他丁治疗与IVIG治疗相比, 3个月后随访观察对患儿的冠脉结局影响无差异。

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Effect observation of different methods on initial

treatment of Kawasaki disease

Mierzhati·Haiweier, MENG Guangyu, CHENG Qiuting, JI Xuehong, ZHAO Dongmei

(DepartmentofRheumatology,UrumqiFirstPeople′sHospital(Children′sHospital),

Urumqi,Xinjiang, 830002)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore clinical efficacy of different methods in initial treatment of Kawasaki disease(KD). MethodsOne hundred and twenty-four patients with typical Kawasaki disease were given four treatment therapies based on their diseases condition. Patients in group A were treated with IVIG of 2 g/kg. Group B was treated with intravenous methylprednisolone plus ulinastatin. Group C was treated with IVIG plus ulinastatin. Group D was treated with IVIG plus methylprednisolone. After the initial treatment, temperature and coronary artery was observed. ResultsBody temperature of 52 patients (81.25%) in group A returned to normal within 48 hours, and 3 patients(4.76%) developed coronary artery neurysm (CAA). Body temperature of all patients in group B became normal within 48 hours after the initial therapy and 7 patients (15.56%) developed CAA after treatment. There was no significant difference in the risk of CAA between group A and group B after 3 months follow-up(P>0.05). A total of 7 patients in group C returned to normal body temperature within 48 hours. A total of 6 patients(75%) in group D returned to normal body temperature within 48 hours without CAA occurrence. ConclusionMethylprednisolone combined with ulinastatin can effectively control the body temperature. Compared with IVIG therapy, there is no significant different in risk of CAA.

KEYWORDS:Kawasaki disease; treatment; initial; coronary artery

基金项目:新疆乌鲁木齐市科技局科研项目(Y111310022)

收稿日期:2015-01-12

中图分类号:R 751

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)09-101-05

DOI:10.7619/jcmp.201509029

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