肿瘤疫苗的研究进展

天津市北辰区疾病预防控制中心（300400）孙立艳

肿瘤已成为当今死亡率极高，一直困扰人们的顽症，除手术治疗、放疗和化疗，免疫治疗是治疗肿瘤的第四个重要措施。免疫细胞识别肿瘤抗原，可刺激产生特异性杀瘤效应，这对于抑制肿瘤转移意义更为重要。肿瘤相关抗原的研究是肿瘤免疫治疗学的一个热点，本文从APC递呈抗原、T淋巴细胞激活、抗体产生、免疫因子及细胞因子分泌等方面综述其进展。

1 肿瘤疫苗的作用机制

肿瘤细胞可以通过许多的机制来逃避宿主的免疫防御，如①肿瘤细胞的免疫原性低；②肿瘤漏逸；③免疫无能状态；④肿瘤低表达或不表达MHC分子。但毕竟肿瘤细胞与正常来源的组织细胞不同，不同类型的肿瘤会不同程度地表达一些能被机体免疫细胞识别的抗原分子。藉此诱导不同免疫应答，激发宿主的抗肿瘤免疫，不仅能特异性消除扩散的肿瘤细胞，且能提供保护性的预防肿瘤复发的长期免疫记忆功能。鉴于这一机理的研究认为，人们通过研制大量的肿瘤疫苗来提高免疫系统对肿瘤的排斥。运用细胞因子转染一种鼠黑色素瘤细胞系做成瘤苗，转染后的细胞可分泌GM—CSF，IL-2，IL-4，IL-7，再将瘤苗接种给同源亲本鼠及同源异体鼠。发现瘤苗的致瘤性明显下降。且对黑色素瘤细胞产生明显抑制作用[5][6]。

2 肿瘤疫苗的类型

2.1 树突状细胞肿瘤疫苗 目前最重要和应用最广的肿瘤细胞疫苗是树突状细胞肿瘤疫苗[7]。首先树突状细胞（DC）是一种高效的专职性抗原提呈细胞，表现为摄取和加工抗原的能力减弱，特征性高表达MHC(I类、Ⅱ类)分子、LFA-39(CD58)、ICAM-l(CD54)、CD40、CD80等T细胞活化辅助因子。其后，它将离开组织，通过淋巴管迁移至T细胞富积的引流淋巴结内，在此处DC可分泌趋化因子和细胞因子来发挥其独特功能。因而DC在肿瘤免疫中起着非常重要的作用。自Caux在1992年提出粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(CM-CSF)和肿瘤坏死因子-a（TNF-a）联合应用成功诱导人CD34干细胞分化为DC以来，人们逐渐开始用不同组合的细胞因子从不同组织分化扩增出大量纯度较高的DC[1]。张艳[2]等研究联合树突状细胞负载胶质瘤细胞肿瘤疫苗治疗脑胶质瘤结果显示采用树突状细胞负载胶质瘤细胞肿瘤疫苗联合术后放化疗治疗脑胶质瘤患者疗效较好，有重要临床参考价值。Goozner M[3]研究肿瘤疫苗Provenge可使受试者总生存期延长约4.1个月，3年的生存率从不到25%提高到接近33%。2010年美国食品药品监督管理局（FDA）批准Provenge用于治疗晚期前列腺癌。理想的DC疫苗应当能够诱导针对不同肿瘤抗原表位的多克隆反应，包括CD8和CD4T细胞反应；不诱导自身免疫反应，没有安全隐患；不受受治者MHC型别的限制；易于制备和应用。

2.2 肿瘤基因工程疫苗

2.2.1 肿瘤基因疫苗 是以相应肿瘤抗原肽的基因结构为基础制得，它也被称为DNA疫苗，是将编码某种肿瘤抗原肽的基因片段导入适当的载体，再用基因重组后的产物(重组DNA)直接或通过抗原递呈细胞(APC)给机体进行免疫接种[8]。

2.2.2 转基因疫苗 采用转基因手段以某些功能基因修饰肿瘤细胞，提高其免疫原性或活化效应细胞的能力是肿瘤疫苗研究的一次飞跃。常用的转基因有细胞因子基因；MCH基因；抑癌基因与凋亡基因；共刺激分子基因；肿瘤相关抗原基因；多基因联合修饰的肿瘤疫苗。

2.3 多肽类疫苗 CD8+淋巴细胞识别抗原决定簇多肽，可引发肿瘤排斥反应。常见的有热休克蛋白-肽类复合物疫苗和重组蛋白疫苗两种。在此重点了解热休克蛋白（HSP）-肽类复合物疫苗，HSP是广泛存在于原核和真核生物细胞中的一类高度保守的蛋白质，在细胞生长、发育，分化、基因转录等方面发挥重要作用。在肿瘤细胞中，一些HSP家族成员表达增强，用从中提取的HSP-PCs免疫机体，可在体内诱导多个肿瘤特异的细胞毒T细胞(CTL)活性，特异地杀伤肿瘤细胞。其中HSP70作为疫苗载体具双重作用。一是载体作用，在肿瘤疫苗的构建中，起支架作用，吸收肿瘤肽；二是佐剂作用，HSP70—肿瘤肽一旦进入免疫系统，HSP70可发挥佐剂效应，将肿瘤肽高效呈递给机体免疫系统。一些来自肿瘤细胞表面的单纯抗原肽和某些致癌病毒侵入正常细胞后表达呈现在细胞表面的肽段只能产生很弱的细胞免疫应答；来自正常组织的单一的HSP(HSP70，HSP60，HSP90等)本身也不能产生肿瘤免疫应答，而当与HSP结合形成HSP—肽复合物后活化CTL的能力是单纯肽和HSP的几百倍。

2.4 其它类型疫苗

2.4.1 核酸疫苗 通过人工构建的DNA质粒或RNA接种于人体细胞核．持续表达TAA：诱发免疫反应。Malone等制备了RNA疫苗。体外导入细胞后成功地表达了翻译蛋白，Conry在此基础上构建了编码CEA的mRNA疫苗，体外导入CEA阴性细胞，细胞转为CEA阳性．机注小鼠后产生CEA抗体。

2.4.2 病毒类肿瘤疫苗 ①感染病毒类疫苗现在利用新城鸡瘟病毒制备的自体疫苗对患者的治疗已进入临床实验阶段。②重组病毒疫苗Hamiltn等所进行的临床实验，将可表达CEA抗原的重组牛痘疫苗接种于病人．可见患者外周血中针对CEA抗原产生的特异性免疫反应的T细胞增多了。

2.4.3 碳水化合物类疫苗 Carr等[4]选用21例晚期乳癌患者，应用嗜神经节苷脂作为疫苗，提高了患者体内针对癌细胞的补体介导的细胞毒作用。

3 肿瘤疫苗的发展

肿瘤疫苗作为治疗肿瘤的重要方法，它的发展不容忽视，目前随着基因转导技术、肿瘤免疫、分子生物学以及促抗肿瘤反应方法的不断发展，我们应当寻求发展新的更特异的肿瘤疫苗。当然，与此同时，还有很多我们不可忽视的问题，任何一种疫苗都有其缺点，但也不完全排除其注人体内致瘤的可能性。因此，在利用肿瘤疫苗治疗肿瘤的同时，我们应当注意到疫苗本身的不稳定性，及其本身存在的风险性，努力做到利用好其治疗作用，杜绝其危险性的发生。