伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛的研究进展

江明芳，张家美

·前沿进展·

伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛的研究进展

江明芳，张家美

心率增快是心血管疾病的重要危险因素，也是导致心绞痛发作的重要原因。伊伐布雷定是一种I(f)电流通道抑制剂，能有效减慢稳定性心绞痛患者心率，进而减低心肌耗氧量、改善临床症状、减少心绞痛发作次数。但目前关于伊伐布雷定能否改善稳定性心绞痛患者远期预后及提高患者生活质量等方面的研究仍存在争议。本文从伊伐布雷定作用机制、相关临床证据及不良反应等方面进行综述，以探讨伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛的可行性。

心绞痛，稳定型;伊伐布雷定;综述

江明芳，张家美.伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛的研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2015，23(3):111－113.［www.syxnf.net］

Jiang MF，Zhang JM.Progress on ivabradine in treating stable angina pectoris［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):111－113.

心绞痛是一种由暂时性心肌缺血引起的以胸痛为主要症状的临床综合征，也是冠状动脉粥样硬化性心脏病最常见的临床表现［1］。心绞痛患者冠状动脉通常至少有1支主要分支血管管腔直径狭窄程度＞50%，进行体力劳动或受到精神刺激时，冠状动脉血流不能满足心肌代谢需要则可导致心肌缺血，引发心绞痛，通过休息或含服硝酸甘油可缓解［2－3］。稳定性心绞痛是指心绞痛发作频度、严重程度、性质及诱因在数周内无明显变化者。

2012年，欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断与治疗指南将伊伐布雷定首次列入其中;2013年欧洲心脏病学会稳定性冠心病管理指南再次列入伊伐布雷定，并首次提出将伊伐布雷定作为治疗稳定性冠心病的二线药物。伊伐布雷定是一种新型心绞痛治疗药物，随着其在临床上的广泛应用，越来越受重视与青睐。本文就伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛的研究进展作一综述。

1 心率对稳定性心绞痛的影响

静息心率增快是心血管疾病的危险因素之一［4］，也是冠心病患者病死的重要危险因素［5］，静息心率与冠状动脉狭窄程度呈正相关［6－7］。心率过快会导致冠状动脉收缩、冠状动脉血流量减少及心肌需氧量增加，是导致心绞痛发作的重要因素［8］;静息心率增快可导致机体产生有害自由基，造成血管内皮损伤，进而加速冠状动脉粥样硬化［9］;同时过快的心率还会增加外周血管阻力及血管壁剪切力，增加血流对动脉粥样斑块的冲击力，易导致斑块破裂及血栓形成［10］。总之，心率增快引起的上述变化最终会加剧心肌缺血、氧供需矛盾，引起心绞痛。

最新的稳定性心绞痛治疗指南强调心率作为心血管疾病危险因素的重要性，并推荐将冠心病患者静息心率降至55～60次/min［11－12］。我国2007年发布的首部慢性稳定性心绞痛防治指南曾提出，慢性稳定性心绞痛用药后应将静息心率降至55～60次/min，严重心绞痛患者如无心动过缓表现则可将静息心率降至50次/min［13］。因此，减慢心率是治疗稳定型心绞痛的重要方法。

2 伊伐布雷定与稳定性心绞痛

2.1 伊伐布雷定的作用机制I(f)电流是超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流，决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制着连续动作电位的间隔［14］。在正常生

理条件下，窦房结舒张期去极化的快慢决定了窦房结的自主节律性，伊伐布雷定为窦房结I(f)电流特异性抑制剂，其通过细胞内侧进入“开放性”I(f)电流通道核心，并在到达作用结合位点后在除极相与之结合，从而减少I(f)电流通道开放数量，阻滞I(f)电流的跨膜运动，减慢舒张期除极速度，延长静息电位到阈电位的时程，减慢窦房结的自律性，最终达到降低心率的目的［15］。伊伐布雷定具有明显的使用依赖性(use－dependence)，即I(f)电流通道启闭频率及心率越快，伊伐布雷定的阻滞作用越强。因此，伊伐布雷定主要通过剂量依赖性方式抑制I(f)电流，降低窦房结节律性，减慢心率［16］。Carmm等［17］研究发现，伊伐布雷定以剂量依赖性方式降低心率的同时不影响QTc间期、PR间期及QRS间期，也不干扰心房、房室结、希氏－浦肯野纤维等传导系统及心室传导性、不应期等。伊伐布雷定只降低窦房结自律性而不干扰心房、心室等其他心肌细胞正常电生理活动是其一大优势。

2.2 伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛Doesch等［18］研究表明，伊伐布雷定可通过降低冠心病患者心率而减少心肌耗氧量，进而减少心肌缺血和心绞痛的发作。ADDITIONS研究是一项包含2 330例稳定性心绞痛患者的非干预性、多中心、前瞻性、开放性研究，该研究早期结果表明，β－受体阻滞剂联合伊伐布雷定能更有效地减慢心率、减轻心绞痛症状、减少短效硝酸酯类药物用量，对患者生活质量的提升也有积极作用［19］; ADDITIONS研究中的一个回顾性亚组分析通过观察479例稳定性心绞痛患者(≥75岁)发现，在β－受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定治疗4个月后其在减慢心率、减少心绞痛发作、增加加拿大症状评分及生活质量评分等方面与＜75岁的稳定性心绞痛患者比较无差异，且具有较好的耐受性［20］。

β－受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂是目前公认的治疗稳定性心绞痛的药物，也是指南推荐使用的药物，其疗效已很明确。在Tardif等［21］进行的一项关于伊伐布雷定与β－受体阻滞剂阿替洛尔治疗稳定性心绞痛疗效的随机、双盲对照研究中，研究者将939例稳定性心绞痛患者随机分组并分别给予伊伐布雷定和阿替洛尔治疗，结果显示两组患者治疗第4、16周末运动平板结果、心绞痛持续时间及心电图ST段压低0.1 mV时间均无统计学差异，提示伊伐布雷定与β－受体阻滞剂治疗稳定性心绞痛的疗效相当。在Ruzyllo等［22］进行的一项包含1 195例心绞痛患者的随机、双盲、多中心研究中，患者随机接受伊伐布雷定或阿洛地平治疗3个月并隔月进行运动耐量检测，结果显示两组运动耐量间无统计学差异，而伊伐布雷定还可降低患者静息心率及运动时心率。鉴于上述两项研究均提示伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛的疗效并不劣于β－受体阻滞剂及钙离子通道阻滞剂，因此对于存在β－受体阻滞剂禁忌证或心率偏快的稳定性心绞痛患者，伊伐布雷定可以作为一个新选择。

张格格等［23］进行的一项包含8项随机对照临床试验4 582例稳定性心绞痛患者的Meta分析结果显示，伊伐布雷定可更为有效地减慢静息心率、运动时最大心率，改善运动耐量。然而在人们正憧憬着伊伐布雷定治疗稳定性心绞痛的更完美表现时，Fox等［24］等公布的SIGNIFY研究结果却引起了轩然大波: SIGNIFY研究是一项大型随机、双盲、对照临床试验，共纳入了19 102例稳定性冠心病且无心力衰竭患者，在常规治疗基础上，对照组患者给予安慰剂，伊伐布雷定组患者给予伊伐布雷定10 mg，2次/d，结果显示伊伐布雷定组患者心率平均下降10次/min，而对照组和伊伐布雷定组患者28个月后心血管死亡或非致命心肌梗死等主要终点事件发生率分别为6.8%和6.4%，未见明显差异;进一步行亚组分析显示，伊伐布雷定组患者中加拿大心血管协会(CCS)心绞痛分级≥2级者预后明显恶化。SIGNIFY研究结果还使得欧洲药品管理局(EMA)发表声明称将重新评估是否继续批准使用伊伐布雷定，但EMA同时指出SIGNIFY研究中所用伊伐布雷定剂量大于其批准的最大剂量(7.5 mg，2次/d)，因此，伊伐布雷定使用剂量是否与该研究结果有关尚需进一步研究，该研究的亚组分析结果也值得进一步证实。目前，伊伐布雷定尚未在美国被批准使用，法国制药公司施维雅表示该公司已将SIGNIFY研究结果告知所有相关监管机构，并承诺将在EMA做出决定后立即向医生更新信息。

2.3 伊伐布雷定的不良反应目前，伊伐布雷定药品说明书中并未提及具体不良反应。在一项纳入386例稳定性心绞痛患者的随机双盲、平行对照临床试验中，未发现伊伐布雷定特殊不良反应，较为常见的不良反应是一种类似光幻的视觉障碍及心动过缓，其中有4例患者因光幻而退出试验，3例患者因出现窦性心动过缓而退出试验，大多数患者对伊伐布雷定具有良好的耐受性［25］。Chaturvedi等［26］进行的临床研究发现，眩晕是采用伊伐布雷定治疗患者最常见的不良反应，但并不能完全确定眩晕是由伊伐布雷定造成的，或可能与患者开始治疗前就存在眩晕或老年人眩晕发病率较高有关;此外，部分患者出现血清病样反应，包括关节痛、肌肉痉挛、皮疹、发热等，但仍需进一步调查证实其是否由伊伐布雷定造成。

3 小结

伊伐布雷定是一种窦房结I(f)电流特异性抑制剂，其用于治疗心力衰竭的疗效已获得绝大多数学者的认可［27－28］，但其用于治疗稳定性心绞痛的疗效尚存在争议。虽然最新的稳定性心绞痛治疗指南已推荐伊伐布雷定治疗心力衰竭及稳定性心绞痛［11－12］，且有大量临床证据证明其具有独特的减慢心率、减少心绞痛发作、改善心绞痛症状作用，但SIGNIFY研究结果却提示伊伐布雷定对改善稳定性冠心病患者远期预后没有意义，因此，伊伐布雷定能否正式成为稳定性心绞痛治疗药物还需进一步通过临床研究证实。

综上所述，伊伐布雷定改善稳定性心绞痛患者临床症状、减慢患者心率及减少心绞痛发作的作用是明确的，但其能否改善患者远期预后仍需进一步研究。临床上应合理使用伊伐布雷定并根据个体差异调整剂量或联合用药，以期取得更好的临床疗效。

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Progress on Ivabradine in Treating Stable Angina Pectoris

JIANG Ming－fang，ZHANG Jia－mei.
Bengbu Medical College，Bengbu 233004，China

Increasing of heart rate is an important risk factor of cardiovascular diseases，also is the main cause of angina pectoris.Ivabradine is one kind of I(f)channel inhibitors，can effectively slow down the heart rate of patients with stable angina pectoris，reduce myocardial oxygen consumption and the attack frequency of angina pectoris，relieve the clinical symptoms.At present，it is not very sure about that whether ivabradine can improve the long－term prognosis or quality of life of patients with stable angina pectoris or not.This paper reviewed the mechanism，related clinical evidences and adverse reactions of ivabradine，to investigate the feasibility of ivabradine in treating stable angina pectoris.

Angina，stable;Ivabradine;Review

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.038

2014－12－10;

2015－02－18)

(本文编辑:鹿飞飞)

233004安徽省蚌埠市，蚌埠医学院(江明芳);上海市中西医结合医院(张家美)