肺癌的靶向治疗研究进展

黎月莲

·前沿进展·

肺癌的靶向治疗研究进展

黎月莲

肺癌是一种发病率、病死率均较高的恶性肿瘤，临床上多采用放疗、化疗等，但放疗、化疗会不同程度地损伤机体正常细胞，因此肺癌的靶向治疗成为当前研究热点并取得了一定进展。本文综述了近年来肺癌靶向治疗方面的研究进展。

肺肿瘤;分子靶向治疗;综述

黎月莲.肺癌的靶向治疗研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，2015，23(3):114－115，119.［www.syxnf.net］

Li YL.Progress on targeted therapy of lung cancer［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(3):114－115，119.

肺癌是全球范围内发病率及病死率最高的肿瘤疾病［1］，临床上多采用化疗、放疗治疗肺癌。化疗指采用化学药物杀灭体内异常生长细胞，如肿瘤细胞等，是目前临床上治疗癌症的主要方法。放疗指通过放射线杀灭肿瘤细胞，但其对于小细胞癌治疗效果较好，而对于鳞癌及腺癌治疗效果一般，因此临床上常采用放化疗联合方案治疗癌症［2］。放、化疗在杀灭肿瘤细胞过程中会不可避免地损伤机体正常细胞，即放、化疗的毒副作用。一般化疗药物对生长活性较高、活动频繁的细胞均具有杀害作用，机体毛囊细胞、肝细胞等均属于活动频繁细胞，在化疗过程中会受到不同程度的损伤，严重时可导致相应器官损伤。近年来，癌症的靶向治疗成为研究热点，并取得了较好的治疗效果［3－4］。本文对近年来肺癌靶向治疗方面的研究进展进行如下综述。

1 概述

靶向治疗一般是指细胞分子水平上的，主要通过定位药物作用靶点来治疗相关疾病，如通过靶向定位肺癌治疗药物作用靶点(可以是一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)而使其与肿瘤细胞特异性结合，进而杀灭肿瘤细胞，避免损伤机体正常细胞［5］。

2 历史发展

2.1 萌芽阶段1847年，Bence Jomes发现肿瘤相关抗原; 1940年，Hunter提出抗肿瘤抗原抗体。

2.2 理论形成阶段1941年，Gorea发现抗肿瘤血清;1966年，Ghosle在诊治肿瘤疾病过程中使用131I标记的抗体;1971年，Folkmen提出肿瘤生长需血管支持。

2.3 药物研发阶段1990年，Peter研发出半合成物TNP－470;1992年，Kam采用抗表皮生长因子受体抗体来阻断表皮生长因子受体，以抑制肿瘤细胞生长;1993年，O'Reilly发现血管生成抑制因子;1997年，O'Reilly发现内皮抑制素;1999年，Ferara发现血管内皮生长因子受体;2000年，贝伐单抗(rhuMAb VEGF)进入Ⅲ期临床试验。

2.4 临床试用与正式推广阶段［6－7］。

3 作用靶点及治疗药物

3.1 表皮生长因子受体表皮生长因子是一种蛋白质，可刺激机体表皮细胞等多种细胞进行分裂。生长素是促进机体生长发育的主要物质，其t1/2约为2 min，但其可通过血液转运至肝脏而转化为生长因子。因此，生长素可在血液中检测到，而生长因子不能在血液中检测到;随着机体衰老，生长因子含量逐渐减少［8］。目前，以表皮生长因子受体为作用靶点的药物主要包括3种类型:(1)酪氨酸激酶抑制剂，其可与表皮生长因子受体内部分磷酸化酶位点结合，进而阻断磷酸化酶活化; (2)单克隆抗体，其可与HER系列细胞外区结合而使相应细胞失去活性，进而阻断其活化，代表药物为HER2特异性药物赫赛汀(Herceptin)及HER1/EGFR特异性药物西妥昔单抗

(Cetuximab，C225)［9］;(3)人工合成表皮生长因子受体抑制剂，其可根据个体需要而进行设计，应用前景广阔，但目前仍处于研发阶段。

3.1.1 吉非替尼吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于接受化疗、放疗或激素治疗后而效果并不明显的肿瘤患者及局部晚期非小细胞肺癌患者，其主要通过抑制肿瘤血管形成而抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡。相关动物实验研究证实，吉非替尼可有效抑制小鼠体内肿瘤细胞生长，对化疗、放疗及激素治疗具有增效作用。众多临床研究证实，吉非替尼对于局部晚期非小细胞肺癌具有良好的控制作用，可有效抑制肿瘤细胞活性，诱导肿瘤细胞凋亡。药动学研究显示，静脉注射吉非替尼起效迅速，t1/2约为48 h［10－11］。

吉非替尼的作用机制包括以下3个方面:(1)与表皮生长因子受体酪氨酸激酶竞争催化区域三磷酸核苷酸上的结合位点，阻止其信号传导;(2)降低活化的蛋白激酶在细胞有丝分裂过程中的活性，诱导癌细胞凋亡;(3)减少肿瘤血管形成。吉非替尼最早在日本被批准使用，主要用于治疗部分晚期癌症患者;之后美国食品药品管理局(FDA)批准吉非替尼作为晚期癌症患者的三线治疗药物［12］。但值得注意的是，FDA是在吉非替尼Ⅱ期临床试验刚结束而Ⅲ期临床试验尚未开展前被批准使用的，这是很少见的。中国抗癌协会推荐吉非替尼用于局部晚期癌症患者、非小细胞肺癌患者及多西他赛(Docetaxel)治疗失败患者，推荐剂量1片/d;而由于吉非替尼的安全性及远期疗效还需进一步探讨，因此不推荐幼儿及青少年患者使用。吉非替尼不存在个体差异，通常不需要调整药物剂量，其常见毒副作用包括皮肤干燥、痤疮、瘙痒、皮疹等，严重者可出现腹泻、呕吐等，常见于服药后1个月内，而这些毒副作用均是可逆的。

3.1.2 埃罗替尼埃罗替尼又称厄洛替尼，是一种特异性酪氨酸激酶抑制剂，可通过与肿瘤细胞磷酸化酶位点结合而阻断磷酸化酶的活化，进而抑制肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡，而其对机体正常细胞损伤较小［13］。一项随机对照临床试验证实，埃罗替尼可提高晚期肺癌患者存活率，用以治疗肺癌尤其是非小细胞肺癌效果良好［11］。埃罗替尼毒副作用较小，常见毒副作用为皮疹，且皮疹发生率与患者生存期呈正相关，对机体正常细胞损伤小。

3.1.3 西妥昔单抗西妥昔单抗可与正常细胞或多种肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体特异性结合，并竞争性阻断表皮生长因子与其他配体(如α转化生长因子)的结合，其主要通过抑制酪氨酸激酶的活化而降低酪氨酸激酶活性，同时阻断了细胞间信号传导通路而抑制肿瘤细胞增殖，最终诱导肿瘤细胞凋亡。西妥昔单抗的常见毒副作用包括皮肤瘙痒、红疹、斑疹、疲乏、恶心、呕吐、发热、便秘等，大多可耐受，部分患者会出现呼吸困难、白细胞计数下降等严重毒副作用［14］。

3.2 肿瘤血管以肿瘤血管为靶点的治疗药物主要包括贝伐单抗和血管内皮抑制素。贝伐单抗是FDA批准的第一个抗肿瘤血管形成药物，目前已广泛应用于临床，其作用机制是通过与结合血管内皮生长因子而降低血管内皮生长因子活性，进而抑制肿瘤细胞生长及增殖。贝伐单抗的常见毒副作用包括高血压、低蛋白血症等，部分患者会出现出血等严重毒副作用［15］。血管内皮抑制素主要通过降低内皮细胞活性而抑制血管内皮生长因子等的生成及活性，具有较好的临床疗效，可有效延长肿瘤患者生存期［16］。

4 多靶点治疗

肺癌的靶向治疗可分为单一靶点治疗和多靶点治疗。单一靶点治疗存在疗效不理想、毒副作用较大等问题，多靶点治疗可弥补单一靶点治疗的缺陷及不足，因此研发多靶点治疗药物已成为当前研究热点。目前，临床上常用的多靶点治疗药物包括索拉非尼、舒尼替尼等，经大量临床研究证实，其疗效好、毒副作用小，可有效抑制肿瘤细胞的生长及促癌基因的表达，诱导肿瘤细胞凋亡［17－18］。

5 小结

肺癌靶向治疗是一种新型癌症治疗方法，因其有效性而受到患者及医生青睐，但其具体作用机制及毒副作用仍不容忽视，加强相关治疗药物的靶向定位能力、联合使用多种靶向治疗药物及研发多靶点治疗药物仍是今后研究的重点［19－20］。对于肿瘤患者来说，一个新作用靶点的发现常是靶向治疗药物研发的突破点及医药行业重大发展的契机，相信随着广大医务工作者及药品研发工作者的不断努力及深入研究，肺癌靶向治疗及相关治疗药物方面的研究定会取得重大突破与进展［21］。

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Progress on Targeted Therapy of Lung Cancer

LI Yue－lian.
Department of Respiratory Medicine，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China

Lung cancer is one kind of malignant neoplasms，has high morbidity and mortality.Radiotherapy and chemotherapy are common therapy of lung cancer，but radiotherapy and chemotherapy can damage the body's normal cells in different extents，so targeted therapy of lung cancer become one of research highlights at present.This paper reviewed the progress on targeted therapy of lung cancer in recent years.

Lung neoplasms;Molecular targeted therapy;Review

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.039

2014－12－05;

2015－03－05)

(本文编辑:鹿飞飞)

543002广西梧州市红十字会医院呼吸内科