重度药物性肝损伤1例救治体会及文献复习

王科文，南鹏飞(中国人民解放军第三医院结核科，宝鸡 721006;通讯作者，E-mail:25778589@qq．com)

药物性肝损害(drug-induced liver injury，DILI)是指患者在使用治疗剂量的药物时，由药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害以及肝脏过敏反应所致的肝损伤性疾病［1］。抗结核药物因其毒性强，所致药物性肝损害发生率约3%－9%［2］。目前常用抗结核药物均可导致肺结核患者出现肝功能受损，部分患者因无法耐受只能中断治疗，还有部分患者可能出现继发性耐药现象，继续坚持药物治疗的患者则可能出现急性肝脏衰竭甚至死亡。了解和掌握DILI病因及救治对指导治疗和预防具有重要意义。我们现报道1例抗结核药物所致重度DILI的病例资料，并结合学习相关文献资料，以进一步了解和熟悉它的临床特点和发病机制。

1 病例资料

患者，男，56岁，因“间断咳嗽伴胸闷、气短、纳差半月余”入院。半月多前无明显诱因出现咳嗽、咳少量黄色黏痰，伴胸闷、气短、乏力、纳差，感恶心、欲吐，无咯血及痰中带血，无发热、盗汗，就诊于我院，考虑为“肺结核”，但患者未遵医嘱按时服药(异烟肼片 0．3 g，口服，1 次/d;利福平胶囊 0．45 g，口服，1 次/d;吡嗪酰胺片 0．5 g，口服，3 次/d;乙胺丁醇片0．75 g，口服，1次/d)。近半月来上述症状逐步加重，今为求专科诊治再次前来我院并住院治疗。患者3年前在我院诊断为“肺结核”并住院治疗，病情好转后出院，但出院后未遵医嘱按时服药和定期复诊;既往有“慢性支气管炎、肺气肿”病史10余年。入院查体:体温38．7℃，脉搏113次/min，呼吸24次/min，血压102/68 mmHg。意识清，精神差，皮肤巩膜重度黄染，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音粗糙，可闻及湿啰音。外院胸部X线片示:胸廓对称，双肺纹理紊乱，可见多发斑片状、条索状密度增高影，部分病灶内可见多发空洞形成，壁厚薄不均，心影大小形态未见异常。我院血常规:白细胞18．2×109/L，中性粒细胞0．89，红细胞3．67 ×1012/L，血红蛋白102 g/L，血小板67×109/L;肝功十项:谷丙转氨酶(ALT)1 225．00 U/L、谷草转氨酶(AST)1 145．00 U/L、总胆红素(TBIL)66．30 μmol/L、直接胆红素(DBIL)30．67 μmol/L，结合患者既往病史、查体及近期服药情况，排除病毒性、酒精性、自身免疫性等因素所致肝损伤可能，考虑为抗结核药物所致“重度药物性肝损害”;凝血四项:纤维蛋白原(FIB)0．86 g/L、活化部分凝血酶原时间(APTT)48．60 s、凝血酶原时间(PT)21．40 s、凝血酶时间(TT)20．20 s，存在凝血功能障碍;肾功测定:尿素氮(BUN)11．43 mmol/L、尿酸(UA)499．18 μmol/L;静脉血结核抗体阳性;电解质测定:氯(Cl－)88．90 mmol/L、钠(Na+)127．20 mmol/L、钾(K+)5．49 mmol/L，存在电解质紊乱和低钠、低氯血症;红细胞沉降率108 mm/h;心电图检查示窦性心动过速。入院诊断:①双肺结核并肺部感染;②药物性肝损害(重度);③慢性支气管炎;④营养不良;⑤肺气肿;⑥电解质紊乱;⑦血小板减少症;⑧肾功能不全。入院后立即暂停所有抗结核药物，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染、复方氨基酸营养支持，经请肝病科、消化科会诊后给予异甘草酸镁注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司，批号0910311)150 mg+5%葡萄糖液250 ml静脉滴注，每日1次;注射用还原型谷胱甘肽(山东绿叶制药有限公司，批号H20030001)1．8 g+5%葡萄糖液250 ml静脉滴注，每日1次;促肝细胞生长素注射液(威海赛洛金药业有限公司，批号H20010003)120 μg+10%葡萄糖液250 ml静脉滴注，每日1次。另外补充维生素K1改善凝血机制，大剂量维生素C清除氧自由基等其他对症支持治疗。1周后复查肝功十项示:谷丙转氨酶(ALT)416．00 U/L、谷草转氨酶(AST)289．00 U/L、总胆红素(TBIL)33．40 μmol/L、直接胆红素(DBIL)16．37 μmol/L，较治疗前明显下降，继续同前治疗;20 d后复查肝功十项、凝血四项、肾功电解质均基本正常后加用抗结核药物，28 d后病情平稳出院。出院后继续抗痨(异烟肼片0．3 g，口服，1次/d;利福平胶囊0．45 g，口服，1 次/d;吡嗪酰胺片0．5 g，口服，3 次/d;乙胺丁醇片0．75 g，口服，1次/d)、保肝等对症支持治疗并定期门诊复诊和复查肝功，未再发生药物性肝损害和其他严重药物不良反应。

2 讨论

药物性肝损害(DILI)是指因药物及其代谢产物的肝细胞毒性作用或肝脏对药物及其代谢产物产生变态反应所致的疾病。该病主要是由于药物自身或者药物代谢产物所诱发的肝脏损害，具有发病急、进展快以及病情危重的特点，若不进行及时有效的治疗和干预，将最终导致肝功能衰竭终末期的不良转归［3］。抗结核药物因其毒性强，进入人体后经代谢可形成超氧化离子及亲电子产物，通过共价结合促使脂质出现过氧化，进而导致肝线粒体和肝细胞膜损伤并最终导致肝细胞变性坏死［4］。DILI的治疗首先是立即停用损伤肝功能的药物，同时给予保肝和降酶等治疗。临床常用的保肝和降酶药物包括异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等。

异甘草酸镁(magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG)是第4代甘草酸制剂，甘草酸(glycyrrhizic acid，GL)存在 18α-甘草酸(α-GL)和 18β-甘草酸(β-GL)这一对差向异构体。MgIG所含有效成分是18α-甘草酸(α-GL)且含量高达98%以上。MgIG的药理学作用机制是通过清除氧自由基，参与细胞免疫，抑制肝细胞非特异性炎症，对抗脂质过氧化，抗纤维化，并能诱导内源性还原型谷胱甘肽产生进而发挥抗肝脏毒物作用;此外MgIG能选择性抑制花生四烯酸发生级联反应的酶，抑制前列腺素、白三烯等炎症递质无法产生，抑制可的松在肝内灭活，提高血浆类固醇水平，并可直接与类固醇激素受体结合。故MgIG具有很强的抗炎、抗生物氧化、保护肝细胞膜以及改善肝功能的作用。大量动物实验和临床研究结果［5，6］均表明 MgIG 在防治 DILI方面具有独特的优势:MgIG能特异性作用于肝脏，在体内无蓄积且对其他组织器官亲和力较低，并能迅速转化为作用更强的甘草次酸(glycyrrheticacid，GA)进而发挥保肝作用［5］;在作用效果方面，MgIG具有起效迅速，半衰期长的特点，静脉滴注后迅速分布、起效快，且清除半衰期长达(23．95±4．72)h，因其作用维持时间较长，可以每日1次给药，故依从性好［6］。

谷胱甘肽(GSH)是人体细胞质中自然合成的一种肽，内含活性巯基，由谷氨酸、半胱氨酸和氨酸组成。其活性成分为还原型谷胱甘肽，大约占95%，参与体内氧化还原过程，保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害［7］。GSH能与自由基和过氧化物结合，对抗氧化剂对巯基的破坏，从而起到解毒的作用，对维持细胞膜的完整性具有重要意义［8］。GSH作为细胞内一种重要的调节代谢剂和抗氧化剂，具有清除氧自由基、增强抗氧化物酶活性、提高机体抗氧化防御能力等作用，成为多种疾病治疗用药和辅助用药。对于组织炎症造成的低氧血症，GSH可减轻组织损伤，促进细胞修复。在体内，肝脏是还原型谷胱甘肽合成和消耗的主要场所，射线或其他有毒物质对肝脏的损害，可诱导肝脏产生大量的氧自由基，而还原型谷胱甘肽可以提供大量活性巯基，或在酶催化作用下，还原型谷胱甘肽可以直接结合自由基，从而有利于肝细胞功能的保护和恢复。

促肝细胞生长素是从健康乳猪新鲜肝脏中提取出的小分子量生物活性多肽类物质，是已知的能够促进肝细胞再生的因子之一，大量动物和临床试验证明其能降低肝衰竭动物的死亡率，临床也有较好疗效，而且应用越早效果越好［9］，研究证实促肝细胞生长素能促进病变细胞恢复，还可增强肝脏枯否氏细胞的吞噬功能，抑制肿瘤坏死因子活性及减少内毒素的损害，阻止肝功能衰竭［9］。临床研究结果表明:促肝细胞生长素具有促进肝功能恢复的作用功能，当该药物与还原性谷胱甘肽联合应用时治疗效果更好［10］。

DILI时肝脏组织发生程度不等的肝细胞坏死，同时伴有胆汁淤积以及细小胆管增生，使胆管上皮细胞和肝细胞的损伤进一步加重并最终破坏肝细胞，使肝细胞难以进行修复和再生［10］。本研究中异甘草酸镁注射液联合还原型谷胱甘肽以及促肝细胞生长素治疗重度DILI效果明显，三者联合应用可有效缓解肝细胞坏死的速度，促进健康肝细胞的分化，恢复失调的三羧酸循环及糖代谢，清除炎症过程中产生的自由基，恢复肝细胞原有的生理功能，是治疗DILI的安全有效的方法，值得临床推广应用。

［1］金雯彦，于锋．异甘草酸镁防治药物性肝损伤的药理及临床研究进展［J］．药学进展，2013，37(4):161－166．

［2］汤丽娜，林峰，沈赞，等．异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性药物性肝损伤的Ⅲ期临床试验［J］．肿瘤，2012，32(9):738－743．

［3］韦敏，陈丽．异甘草酸镁体外保护肝细胞作用［J］．医药导报，2012，31(8):1002－1004．

［4］刘鸿凌，尹明红，游绍莉，等．甘草酸制剂治疗药物性肝损害患者疗效观察［J］．实用肝脏病杂志，2013，16(3):257－258．

［5］Zeng CX，Yang Q，Hu Q．A comparison of the distribution of two glycyrrhizic acid epimers in rat tissues［J］．Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2006，31(4):253－ 258．

［6］孙黎，曹惠明，沈金芳，等．静滴异甘草酸镁注射液的人体药代动力学研究［J］．中国药理学通报，2005，21(11):1348－1351．

［7］谢雅清，梁晓美，叶伟霞．还原型谷胱甘肽的药理作用与临床应用研究进展［J］．中国药业，2013，22(7):124－127．

［8］宋强．还原型谷胱甘肽药理作用分析与临床观察［J］．中国实用医药，2014，9(23):136－137．

［9］金鸿，张人凤．异甘草酸镁联合促肝细胞生长素治疗重型肝炎的临床研究［J］．四川医学，2013，34(2):275－277．

［10］赵雪瑛．还原性谷胱甘肽联合促肝细胞生长素治疗重症肝炎临床评述［J］．中国实用医药，2015，10(3):166－167．